一种咖啡因的合成方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 112125903 A(43)申请公布日 2020.12.25

(21)申请号 202011089709.5(22)申请日 2020.10.13

(71)申请人 石药集团新诺威制药股份有限公司

地址 051430 河北省石家庄市栾城区张举

路62号(72)发明人 韩峰　周英壮　郭少卿　张剑　

袁斌　陈品　赵杰　(74)专利代理机构 北京德和衡律师事务所

11405

代理人 李国聪(51)Int.Cl.

C07D 473/12(2006.01)

权利要求书1页 说明书4页

CN 112125903 A(54)发明名称

一种咖啡因的合成方法(57)摘要

涉及本发明公开了一种咖啡因的合成方法，

含嘌呤环系的杂环化合物的制备技术领域。包括如下步骤：将氰乙酸和乙酸酐混合于30～80℃反应后，加入溶剂和二甲脲，回流反应完毕，降至室温，过滤，滤液浓缩，合并固体得二甲氰乙酰脲，加入液碱调pH 8～11后在80～100℃反应，生成二甲基4AU；将二甲基4AU完全溶解在甲酸中，加入亚硝酸钠，室温反应后，加入催化剂，30～70℃下保温，反应完毕回收催化剂，母液浓缩回收甲酸，得二甲基FAU；二甲基FAU加水、液碱，闭环反应，得茶碱钠盐；茶碱钠盐经甲化反应、精制，得到咖啡因。本发明方法原料易得，反应条件缓和易控制，步骤少，操作简便，收率高，且产品质量大大提升，容易实现工业化生产。

CN 112125903 A

权　利　要　求　书

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1.一种咖啡因的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：生成二甲基4AU

将氰乙酸和乙酸酐混合于30～80℃反应后，加入溶剂和二甲脲，回流反应完毕后，将反应降至室温，过滤，将滤液浓缩，合并固体，得到二甲氰乙酰脲，加入液碱调pH＝8～11后在80～100℃反应，生成二甲基4AU；

步骤2：生成二甲基FAU

将二甲基4AU完全溶解在甲酸中，加入亚硝酸钠，室温反应后，再加入催化剂和水，30～70℃下保温，反应完毕回收催化剂，母液浓缩回收甲酸，得二甲基FAU；

步骤3：生成茶碱钠盐二甲基FAU加水、液碱，闭环反应，得茶碱钠盐；步骤4：生成咖啡因

茶碱钠盐经甲化反应、精制，得到咖啡因。

2.根据权利要求1所述的一种咖啡因的合成方法，其特征在于所述步骤1中，溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷和环己烷中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种咖啡因的合成方法，其特征在于所述步骤1中，氰乙酸:二甲脲:乙酸酐的摩尔比为1:1～1.3:1～1.3。

4.根据权利要求1所述的一种咖啡因的合成方法，其特征在于所述步骤1中，将氰乙酸和乙酸酐混合后于30～80℃反应1～5小时，加入溶剂和二甲脲，回流反应1～5小时后，将反应降至室温，过滤，将滤液浓缩，合并固体，得到二甲氰乙酰脲，加入液碱调pH＝8～11后在80～100℃反应半小时，生成二甲基4AU。

5.根据权利要求1所述的一种咖啡因的合成方法，其特征在于所述步骤2中，二甲基4AU与甲酸的质量比为1:4～10。

6.根据权利要求1所述的一种咖啡因的合成方法，其特征在于所述步骤2中，加入亚硝酸钠的温度为-10～10℃，亚硝酸钠:二甲基4AU的摩尔比为1～1.5:1。

7.根据权利要求1所述的一种咖啡因的合成方法，其特征在于所述步骤2中，催化剂为雷尼镍、钯碳和铂碳中的一种，催化剂与二甲基4AU的质量比为0.005～0.05：1；水和二甲基4AU的质量比为1～5:1。

8.根据权利要求1所述的一种咖啡因的合成方法，其特征在于所述步骤2中，将二甲基4AU完全溶解在甲酸中，加入亚硝酸钠，室温反应1～5小时后，再加入催化剂，30～70℃下保温3～7h，反应完毕回收催化剂，母液浓缩回收甲酸，得二甲基FAU。

9.根据权利要求1所述的一种咖啡因的合成方法，其特征在于所述步骤3中，二甲基FAU加水搅拌升温至70℃加入液碱，90～100℃下保温0.5～2小时，降温冷滤，得茶碱钠盐。

10.根据权利要求1所述的一种咖啡因的合成方法，其特征在于所述步骤3中，碱度调至1.5～3.0。

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说　明　书一种咖啡因的合成方法

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技术领域

[0001]本发明涉及含嘌呤环系的杂环化合物的制备技术领域，尤其是一种咖啡因的合成方法。

背景技术

[0002]咖啡因(Caffeine)别名为:1,3,7-三甲基黄嘌呤或3,7-二氢-1,3,7-三甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮。咖啡因是一种黄嘌呤类化合物，具有神经兴奋作用，应用于食品、药品等领域，在可乐、饼干、功能性食品中应用广泛，受到大家的欢迎。

[0003]目前已知的工业化合成咖啡因的方法主要是二甲脲法。即以氰乙酸和二甲脲为原料，经缩合、环合、亚化、水洗、加氢、酰化闭环、过滤等步骤首先生成中间产品茶碱钠盐，而后经过甲化、过滤生成粗咖啡因，再经过精制、结晶、过滤、干燥、制粒粉碎等步骤生产成品咖啡因。

[0004]此工艺对设备的要求不高，反应简单容易进行，易实现工业化，因此，多年来一直被各生产厂家采用。但该工艺存在诸多缺点，如工艺步骤繁杂、路线长、副反应多、生产周期长；实际生产中为了保证后续成品的质量，需要在多个中间步骤增加过滤分离操作，使部分杂质随母液离开反应体系，由此产生大量污水排放，COD和盐度都较高，给环保处理带来了不小的挑战；杂质的影响使得粗品咖啡因需要经过两次精制才能得到质量合格的成品；同时多步反应也抑制了收率的提升，总收率不到60％；此外，由于此工艺所用设备量大，且为间歇反应，用到的人力和能源都较多，增加了大量成本；同时由于间歇反应使得批与批间存在偶然因素，对质量的稳定性带来了隐患。[0005]鉴于上述工艺缺陷，多年来各生产企业和专家学者做了大量的研究。刘晖等发明了一种制备N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪(二甲DAU)的制备方法，开发了一种新的加氢还原体系，能够使反应更加平稳可控，提高催化活性使二甲DAU的质量稳定、收率和品质提高；郭跃民等、通过在闭环反应后增加氧化剂除去还原性杂质，在咖啡因粗品精制过程中增加还原剂除去氧化性杂质的步骤，提高产品收率及纯度，省去了对1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪(二甲基FAU)的分离，缩短了生产周期；刘晖等发明了一种闭环反应方法，使用含有乙基胺的低碱度催化体系进行闭环反应，避免现有工艺中高碱度闭环反应下易发生副反应，造成茶碱钠盐(简称“茶钠”)外观差，废液中盐度高的不足，提高茶钠收率，降低环保压力；杨丰科等使用碳酸二甲酯和催化剂、表面活性剂等替代有毒的硫酸二甲酯进行甲化，减轻环保压力，提升甲化收率至97.8％；宫怀正等发明了一种精制新工艺，使用新的脱色材料碳纤维过滤器替代粉末碳脱色，降低碳使用量，节能降耗；朱兆友等通过对咖啡因结晶工艺及设备的研究，发明了一种分段式管式连续结晶方法，替代原有的釡式间歇结晶，减少设备投资，降低了能耗，使冷却水的消耗减少了60％左右。[0006]但以上研究均是建立在现有工艺的基础上，在某一个单一步骤实施对反应体系或设备、原料等进行开发和改进，减少反应步骤、提高反应收率、提升产品质量或产生对环保有益的效果，但是均未对原有工艺发生实质性改变或大幅减少反应步骤。

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说　明　书

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发明内容

[0007]本发明要解决的技术问题是提供一种咖啡因的合成方法，该方法原料易得，反应条件缓和易控制，步骤少，操作简便，收率高，可达70％以上，且产品质量大大提升，容易实现工业化生产，为生产咖啡因和茶碱钠盐提供了一条新的合成途径。[0008]为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种咖啡因的合成方法，包括如下步骤：

[0009]步骤1：生成二甲基4AU(1,3-二甲基-4-亚氨基脲嗪)[0010]将氰乙酸和乙酸酐混合于30～80℃反应后，加入溶剂和二甲脲，回流反应完毕后，将反应降至室温，过滤，将滤液浓缩，合并固体，得到二甲氰乙酰脲，加入液碱调pH＝8～11后在80～100℃反应，生成二甲基4AU；[0011]步骤2：生成二甲基FAU(1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪)[0012]将二甲基4AU完全溶解在甲酸中，加入亚硝酸钠，室温反应后，再加入催化剂和水，30～70℃下保温，反应完毕回收催化剂，母液浓缩回收甲酸，得二甲基FAU；[0013]步骤3：生成茶碱钠盐[0014]二甲基FAU加水、液碱，闭环反应，得茶碱钠盐；[0015]步骤4：生成咖啡因

[0016]茶碱钠盐经甲化反应、精制，得到咖啡因。[0017]优选的，步骤1中，溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷和环己烷中的一种。[0018]优选的，步骤1中，氰乙酸:二甲脲:乙酸酐的摩尔比为1:1～1.3:1～1.3。[0019]优选的，步骤1中，将氰乙酸和乙酸酐混合后于30～80℃反应1～5小时，加入溶剂和二甲脲，回流反应1～5小时后，将反应降至室温，过滤，将滤液浓缩，合并固体，得到二甲氰乙酰脲，加入液碱调pH＝8～11后在80～100℃反应半小时，生成二甲基4AU。[0020]优选的，步骤2中，二甲基4AU与甲酸的质量比为1:4～10。[0021]优选的，步骤2中，加入亚硝酸钠的温度为-10～10℃，亚硝酸钠:二甲基4AU的摩尔比为1～1.5:1。[0022]优选的，步骤2中，催化剂为雷尼镍、钯碳和铂碳中的一种，催化剂与二甲基4AU的质量比为0.005～0.05：1。[0023]进一步优选的，步骤2中，钯碳中钯含量为5wt％，铂碳中铂含量为5wt％。[0024]优选的，步骤2中，将二甲基4AU完全溶解在甲酸中，加入亚硝酸钠，室温反应1～5小时后，再加入催化剂，30～70℃下保温3～7h，反应完毕回收催化剂，母液浓缩回收甲酸，得二甲基FAU。[0025]优选的，步骤3中，二甲基FAU加水搅拌升温至70℃加入液碱，90～100℃下保温0.5～2小时，降温冷滤，得茶碱钠盐。[0026]优选的，步骤3中，碱度调至1.5～3.0。

[0027]采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明开发了一种新的咖啡因合成方法，与现有技术相比有以下优势：[0028](1)本发明反应步骤大大减少，现有技术需要6步，而本发明只需4步完成，减少了多次洗涤分离步骤，提高了产品质量的稳定性，提高了产品收率，且减少了排污量，减轻环保处理难度；

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(2)本发明在生成二甲氰乙酰脲的缩合反应中加入溶剂，保证反应的无水条件，使

反应更彻底的进行，减少副反应的发生；[0030](3)本发明将现有技术中亚化、加氢还原、酰化三个步骤合并为一步，大大缩减了反应步骤和反应时间；[0031](4)本发明使用甲酸作为溶剂进行还原反应，彻底消除了现有工艺中氢气的使用，降低了安全风险；[0032](5)本发明方法反应步骤少、反应条件温和、操作简便、收率高、产品质量稳定、排污量小、减轻环保处理难度，而且易工业化。具体实施方式

[0033]下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但这些具体实施方式不对本发明构成任何限制。[0034]实施例1

[0035]将1mol氰乙酸和1.2mol乙酸酐混合后于40℃反应1小时，加入溶剂甲苯2mol和1.2mol二甲脲，回流反应3小时后，将反应降至室温，过滤，将滤液浓缩。合并固体，加入液碱调pH＝9后在90℃反应半小时，室温过滤得到二甲基4AU。[0036]取二甲基4AU 20g，完全溶解于150g甲酸中，降温至0℃，加入二甲基4AU的1摩尔当量的亚硝酸钠，室温反应4小时。再加入0.6g催化剂(5％铂炭)，30℃继续反应5小时。过滤回收催化剂，将母液进行浓缩回收甲酸，得到二甲基FAU。[0037]在四口瓶中加入上步得到的二甲基FAU，加入100ml水，升温至70℃加入液碱，碱度调至2.0，升温至90℃保温0.5小时。降至18℃冷滤，得茶碱钠盐，收率92.1％。[0038]茶碱钠盐经甲化和精制等工艺得到咖啡因。总收率81.0％。纯度99.98％。[0039]实施例2

[0040]将1mol氰乙酸和1.02mol乙酸酐混合后于30℃反应5小时，加入溶剂苯2mol和1.02mol二甲脲，回流反应3小时后，将反应降至室温，过滤，将滤液浓缩。合并固体，加入液碱调pH＝8后在80℃反应半小时，室温过滤得到二甲基4AU。[0041]取二甲基4AU 20g，完全溶解于80g甲酸中，降温至-10℃，加入二甲基4AU的1.2摩尔当量的亚硝酸钠，室温反应2.5小时。再加入0.2g催化剂(5％钯炭)，温度控制在50℃左右继续反应3小时。过滤回收催化剂，将母液进行浓缩回收甲酸，得到二甲基FAU。[0042]在四口瓶中加入上步得到的二甲基FAU，加入100ml水，升温至70℃加入液碱，碱度调至1.5，升温至95℃保温1小时。降温冷滤，得茶碱钠盐，收率85.5％。[0043]茶碱钠盐经甲化和精制等工艺得到咖啡因。总收率74.8％。纯度99.98％。[0044]实施例3

[0045]将1mol氰乙酸和1.3mol乙酸酐混合后于75℃反应3小时，加入溶剂三氯甲烷2mol和1.3mol二甲脲，回流反应5小时后，将反应降至室温，过滤，将滤液浓缩。合并固体，加入液碱调pH＝10后在100℃反应半小时，室温过滤得到二甲基4AU。[0046]将取二甲基4AU 20g，完全溶解于200g甲酸中，降温至10℃，加入二甲基4AU的1.5摩尔当量的亚硝酸钠，室温反应5小时。再加入1g催化剂(雷尼镍)，温度控制在70℃左右继续反应7小时。过滤回收催化剂，将母液进行浓缩回收甲酸，得到二甲基FAU。

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在四口瓶中加入上步得到的二甲基FAU，加入100ml水，升温至70℃加入液碱，碱度

调至3.0，升温至98度保温2小时。降温冷滤，得茶碱钠盐，收率80.6％。[0048]茶碱钠盐经甲化和精制等工艺得到咖啡因。总收率70.8％。纯度99.96％。[0049]对比实施例

[0050]现有咖啡因生产工艺为：[0051]步骤1：生成二甲4AU(1,3-二甲基-4-亚氨基脲嗪)[0052]1mol氰乙酸和1～1.2mol二甲脲混合后，80℃以下加入乙酸酐1.1～1.5mol进行缩合反应，缩合反应最高温度不超过120℃。缩合反应完毕，生成二甲氰乙酰脲。将二甲氰乙酰脲在40～45℃，流加加入离子膜液碱，调整pH＝9～10，80～90℃保温30～40分钟，生成二甲4AU。

[0053]步骤2：亚化生成二甲紫脲酸(1,3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪)[0054]将质量比20％～30％的亚硝酸钠溶液加入二甲4AU料液中，并将其一同流加入浓度为15％～20％的4～15℃稀硫酸中，控制打料时间在20～30分钟内，终温40～45℃，调整pH＝2.0～3.0，生成二甲紫脲酸。

[0055]把亚化好的二甲紫脲酸用水反复洗至中性进行加氢还原。[0056]步骤3：加氢还原生成二甲DAU(N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪)[0057]使用雷尼镍为催化剂，将二甲紫脲酸用氢气进行还原，催化剂用量为二甲紫脲酸质量的3～10％，二甲紫脲酸的物料浓度为10～20％，调整氢气压力为0.34～0.39MPa进行反应，通过用低温水降温控制终点温度在90℃以下，生成二甲DAU。[0058]步骤4：酰化生成二甲FAU(1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪)[0059]在二甲DAU料液中流加甲酸，调整pH值3.2～3.5，90～100℃保温30～60分钟，生成二甲FAU。

[0060]步骤5：闭环生成茶碱钠盐[0061]加适量水搅拌升温至70℃加入液碱，90～100℃下保温0.5～2小时，降温冷滤，得茶碱钠盐，收率83.1％。[0062]步骤6：生成咖啡因

[0063]茶碱钠盐与硫酸二甲酯经甲化、一次精制、二次精制等反应得到咖啡因，总收率58.1％。纯度99.85％。

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