氯氮平致79例不良反应文献分析

氯氮平致79例不良反应文献分析

【摘要】 目的 探讨氯氮平致不良反应(ADR)的类型及特点，为临床合理用药提供参考。方法 采用回顾性研究方法,对1994~2010年国内报道的79例不良反应进行分析和综合评价。结果 氯氮平所致不良反应在18～50岁间发生率高,男性患者多于女性。不良反应涉及多个系统,主要是免疫系统、消化系统、神经系统及心血管系统的损害,此外对血液系统、肌肉骨骼、呼吸系统及皮肤的损害也有一定比例。结论 临床医师,药师应增加对氯氮平所致不良反应规律和特点的认识,加强其应用的监测,以减少不良反应的发生。

【关键词】氯氮平；不良反应；文献分析

氯氮平为二苯二氮卓类广谱抗精神病药，作用于中脑边缘系统的多巴胺受体，适用于急性和慢性精神分裂症的各个亚型,对幻觉妄想型、青春型效果好［1］。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状。氯氮平也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。近年来，有关于氯氮平较严重不良反应(ADR)的报道，给患者造成严重后果，而且不易被及时发现，本文通过文献检索收集国内医药期刊中有关垂体后叶素的ADR报道进行统计分析，以引起医务人员关注！

1 资料与方法

以“氯氮平”且“不良反应”为检索词，检索项为“题名”，通过初级检索，检索《中国期刊全文数据库》，查阅了1994年以来国内公开发行的医药期刊报道的有关氯氮平所引起ADR的个案原始文献资料，不包括相关的文献综述及记录不详的集体病例报告。经整理、收集，累计79例ADR报道，对ADR涉及到的患者性别、年龄、病例类型、用药情况、发生时间，以及累及器官系统与临床表现等项目进行统计分析，依据WHO药品不良反应术语集［2］对ADR进行分类。

2 结果

2.1 性别与年龄的分布 男48例，女31例；年龄最小14岁，最大74岁，20～40岁50例(63.3%)，41～60岁19例(24.1%)。

2.2 用药情况 给药途径均为口服给药,单独用药53例,合并用药26例,涉及氯丙嗪、碳酸锂、氯硝安定、舒必利、阿立哌唑、利培酮、卡马西平等。

2.3 用药剂量和不良反应发生时间 发生不良反应的剂量在100 mg(包含100 mg)以下的有12例,在100～400 mg(包含400 mg)的有61例,在400 mg以上的有6例。发生不良反应的时间，详见图1。有8例发生严重不良反应致死亡,大部分不良反应采取停药、对症治疗的措施都能得到缓解和治愈。

2.4 氯氮平所致ADR类型及主要临床表现 氯氮平所致ADR常累及多个系统,临床表现呈多样性,具体见表1。

3 讨论

3.1 氯氮平致ADR跟性别关系 从以上数据可以看出，男性发生不良反应多于女性，因所收集的资料，氯氮平主要用于治疗精神分裂症。笔者认为这可能跟男性生理性质有关，男性的脾气较女性容易暴躁，所以发生疾病的人相对较多，发生不良反应的几率也较大，这还有待进一步探讨。

图1

发生不良反应的时间及例数 表1

不良反应的类型及主要临床表现

累及系统，器官例/%ADR名称临床表现

血液系统23粒细胞减少、粒细胞缺乏、粒细胞升高、发热、白血病、血小板减少、贫血、血细胞毒性反应头晕、乏力、腹泻、发热、粒细胞大幅度减少或粒细胞大幅度增加、全血细胞缺乏、嗜睡、心慌、血小板数量大幅减少

消化肝胆系统损害10消化道出血、麻痹性肠梗阻、呃逆、肝损害、低血钾恶心、胸闷、腹痛、腹胀、呕吐、便秘、转氨酶升高、易疲劳，有时心慌

神经系统损害9迟发性运动障碍、戒断症状、舞蹈样动作、意识障碍、神经麻痹、身体依赖性、听觉过敏、昏迷走路时左脚尖离地困难、行动缓慢,吐字不清,自语、意识模糊、定向障碍、流涎、震颤、摸索征、恶心、呕吐、厌食、心理难受、乏力、不规则转舌、颌部咀嚼运动、撅嘴现象、昏迷状态

呼吸系统损害6呼吸骤停、肺炎、肺阻塞、肺水肿昏迷,呼吸急促、面色苍白，口唇发绀，大汗淋漓，口腔鼻腔涌出大量粉红色泡沫样痰

皮肤及其附件损害6银屑病、肿胀、皮下结节、炎症组织再感染背肿胀、手指关节红肿及疼痛、手指不能伸直,形似冻疮、原炎症部位又出现红、肿、热、痛

泌尿系统损害1尿潴留小腹肿胀，有憋尿感

全身性损害5休克、猝死、恶性综合征、多系统损害昏睡、大汗、流涎、对光反射迟钝,颈强直,全身肌张力增高,全身震颤,吞咽困难,小便失禁

心血管损害9心肌炎、高血压、静脉血栓、心包积液、心律失常、心源性猝死血栓部位肿胀、疼痛、呼吸困难、心慌、胸闷、夜间咳嗽、不眠

肌肉骨骼损害7Pisa综合征、肌张力丧失、周围性瘫痪肌张力增加、上臂上举难、斜肩、全身无力

其他32型糖尿病酮症酸2型糖尿病酮症酸

3.2 氯氮平致ADR与年龄的关系 从年龄分布来看,20～60岁发生率高,这与该年龄段人口多,用药机会多有关。

3.3 药品联用 采用联合用药治疗精神病是比较常见的，但本次调查中有病例是采用氯氮平与碳酸锂合用，可增加产生惊厥、恶性综合征、精神紊乱及肌张力障碍的风险，应加以关注［3］。

3.4 氯氮平致ADR临床表现类型

3.4.1 根据本次调查，氯氮平引起的血液系统ADR相对较多，主要表现为粒细胞缺乏或减少。1975年芬兰报告氯氮平可引起致命性粒细胞缺乏症,发生率高于其他抗精神病药物,氯氮平诱发粒细胞缺乏症的危险性高(发生率为0.8%～0.91%［4］),其使用受到限制。该药导致血液学改变的可能机制据认为与变态免疫反应、对骨髓造血机能的毒性作用有关或与患者的特异体质有关而与剂量无关。所以对长期应用氯氮平患者应定期检查血常规观察血液学变化。

3.4.2 消化、肝胆损害 氯氮平具有中枢及外周抗胆碱能作用,可出现抗胆碱能中毒综合征或抗胆碱能危象。可致胃蠕动减慢,甚至肠麻痹,形成肠梗阻。而氯氮平本身有一定的肝损害作用，所以引起转氨酶偏高等也不少见。同时多与剂量有关［5］。

3.4.3 神经系统损害 意识障碍及听觉过敏可能系氯氮平引起脑电慢波化直接抑制大脑皮质功能或是通过影响脑干网状结构上行激活系统所致［6］。而引起舞蹈症状则跟氯氮平引起DA功能失调有关。而氯氮平属于二苯氧氮平类化合物,被认为是非典型抗精神病药物,目前亦未发现有成瘾性，上述资料出现的导致身体依赖性仍有待进一步研究。

3.4.4 心血管系统损害 因氯氮平本身具有的抗胆碱能作用，导致窦性心动过速或其他自主神经功能紊乱症状,因而易引起心律失常，更值得重视的是导致心源性猝死。因此需要定期做心电图检查，若为氯氮平引起，则应立刻停药并作相应治疗。而药物致精神运动性抑制,患者活动减少,血液循环功能减弱；抗胆碱能作用增加腺体分泌及体内水分散失,引发血液黏度增高；且药物直接作用于血管壁α、β、多巴胺(DA)等受体,导致自主神经调节功能障碍和血管张力下降；药物增强血小板聚集功能,影响凝血机制稳态等［7］，笔者认为这是引起静脉血栓的直接或间接因素。

3.4.5 骨骼肌肉损害 氯氮平引起Pisa综合征，可能为该患者长期使用氯氮平导致纹状体D2受体上调致D2受体超敏有关。

3.4.6 皮肤及附件损害 氯氮平只引起皮肤炎症、皮疹较多见，而以前银屑病和皮下结节相对少见。银屑病的病因目前尚不明了。一般认为可能与大脑皮质功能紊乱、代谢失调、内分泌障碍及遗传因素有关；某些药物可以诱发或加重该疾病的发生，可见氯氮平应属于诱因之一，值得关注［8］。

4 结论

氯氮平引起的不良反应呈多样性，而且常与服用剂量和服用时间长短有关，一般患者在住院期间不易发现，长期服用后才逐渐表现出来，而且对患者影响较大。尽管氯氮平引起的不良反应报道较多(甚至致命的反应)，但它对各类精神分裂症，尤其是对多种不同类别抗精神病药无效的难治型患者的治疗效果是肯定的［9］。因此值得广大医疗工作者注意，应做好药学服务，增加随访，患者应定期复诊，留意各种不适症状。

参 考 文 献 ［1］ 鲁贵芳，鲁春芳.氯氮平不良反应文献分析.中国医院药学杂志， 2008，28(12)：1047，1049.

［2］ 国家药品不良反应监测中心，国家食品药品监督管理局药品评价中心.WHO药品不良反应术语集.中国医药科技出版社,2003：103 –172.

［3］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典.临床用药须知.2005年版.北京：人民卫生出版社，2005：118.

［4］ Jeffrey AL, Jose MJ. A report of clozapine，induced agranulocytosis in the United States: incidence and risk factors. Drug Safety, 1992, 7(Suppl 1):1，2.

［5］ 杨美丽.氯氮平致不完全性肠梗阻1例报告.四川精神卫生,2002,8(1):9. ［6］ 袁有才.小剂量氯氮平致意识障碍伴上消化道出血2例报告.河北精神，1997，10(4)：241.

［7］ 罗小年.肺栓塞是氯氮平引起的吗？临床精神医学杂志,2008，18(1)：71.

［8］ 熊忠祥. 氯氮平诱发脓疱型银屑病1例. 现代医药卫生,2007,23(14):2158.

［9］ Kane J M. Clinical eddicacy of clozapine in treatmentrefarctory schizophrenia: a overview. Br J Psychiatry,1992,160(suppl17):41，45.