糖尿病早期视网膜神经元退行性病变与自噬的相关性研究现状

窑123窑

述窑

糖尿病早期视网膜神经元退行性病变与自噬的

相关性研究现状

李贵富袁李春霞

揖摘要铱糖尿病视网膜病变渊DR冤是一种微血管系统疾病袁越来越多的研究表明糖尿病视网膜神经元退行性病变是DR的早期表现特征遥糖尿病导致的异常代谢改变是发生视网膜神经元退行性病变的主要病理因素袁其过程与DR的发展互相关联遥自噬是维持细胞内环境稳态和细胞存活的重要代谢途径之一袁自噬在糖尿病视网膜神经元退行性病变的相关改变中发挥重要作用遥研究二者之间的联系可能为DR的预防和治疗提供新的策略遥M俟ller细胞曰自噬

揖关键词铱糖尿病视网膜病变曰视网膜神经元退行性病变曰视网膜神经节细胞曰视网膜

中图分类号院R774.1文献标识码院A文章编号院1002-4379渊2018冤02-0123-04

ronaldegenerationandautophagyLIGuifu,LIChunxia.ShanghaiTCM-integratedHospital,ShanghaiUniversityofTCM,Shanghai200082,China

studieshaveshownthatdiabeticretinalneuronaldegenerationistheearlymanifestationofDR.Theabnormalmetabolicchangescausedbydiabetesmellitusarethemainpathologicalfactorsfortheretinalneuronaldegeneration,anditsprocessisrelatedtothedevelopmentofDR.Autophagyisoneoftheimportantmetabolicpathwaysmaintainingthecellhomeostasisandviability.Au鄄provideanewstrategyforthepreventionandtreatmentofDR.nalM俟llercells;autophagy

揖Abstract铱Diabeticretinopathy(DR)isamicrovascularsystemdisease.Moreandmore

Currentsituationofresearchontherelationshipbetweenearlydiabeticretinalneu鄄

tophagyplaysanimportantroleintherelatedchangesofdiabeticretinalneuronaldegeneration.Explorationonrelationshipbetweenautophagyanddiabeticretinalneuronaldegenerationmay

揖Keywords铱diabeticretinopathy;retinalneuronaldegeneration;retinalganglioncells;reti鄄

糖尿病渊DiabetesMellitus袁DM冤已成为威胁人类健康的常见慢性代谢性疾病遥据估计袁到2035年全球DM患者人数将升至5.9亿人左右[1]遥其中糖尿病视网膜病变渊DiabeticRetinopathy,DR冤是DM临床上严重损害视力的主要微血管病变遥随着DM发病率的上升袁DR已成为全世界工作人群中的致盲性眼病之一[2]遥DR是视网膜血管系统疾病袁视网膜神经元退行性病变是导致微血管变化的主要病理学

DOI:10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2018.02.015

原因[3]遥视网膜神经元退行性病变的特征性表现主要为视网膜神经节细胞渊Retinalganglioncells袁是在应激条件下维持细胞稳态和细胞存活的重要代RGCs冤凋亡增加和神经胶质细胞反应性增高遥自噬

谢途径之一遥相关研究显示袁自噬在视网膜神经元退神经元退行性病变与自噬之间的关系进行综述袁为早期预防和治疗DR提供新的策略遥11.1

DM早期视网膜神经元退行性病变表现视网膜神经节细胞凋亡

RGCs是一种能将视觉信息传递给大脑的传入行性病变中发挥重要作用[4]遥本文对DM早期视网膜

基金项目院上海市卫生和计划生育委员会科研课题渊20164025冤作者单位院上海中医药大学附属上海市中西医结合医院眼科袁上

海200082

通信作者院李春霞袁Email院cxli_66@163.com

神经元袁RGCs的凋亡是损害视力的主要因素遥RGCs

窑124位于窑

视网膜内层袁是视网膜神经细胞在DM相关的凋亡过程中最先检测到的指标之一[5]亡的因素有很多袁如多元醇通路激活遥尧晚诱期导糖RGCs基化凋终末产物积聚尧氧化应激尧谷氨酸兴奋性毒性和炎症反应袁都会影响DR中的RGCs凋亡遥越来越多的研究表明袁RGCs损伤发生在DR的早期阶段袁可能在可观察到的视网膜血管病变之前[6]会使视网膜神经纤维层渊retinalnerve遥RGCsfiber凋亡袁RNFL的增冤加厚度减少袁通过光学相干断层成像技术可以观测到这一现象[7]遥EvrePekel[8]等人通过对69例糖尿病眼与49DR例眼对的健康比糖尿眼袁前者的病的患者RNFL的横断面对照研究发现袁非RNFL双眼厚的度RNFL变薄厚遥度不实际等上袁袁而在发与健康生临床可检测的视网膜血管病理变化之前袁以及在实验性小鼠I型DM模型建立后的短时间内袁通过视网膜电图检测可发现异常的波形和传导时间延长[9]表明视网膜神经元的损害是在DM病理状态的影遥响这

下发生的早期事件遥1.2

神经胶质细胞反应性增高

神经胶质细胞是神经系统的间质细胞袁数量为神经元的10~50倍遥具有支持和保护神经元尧调节神经递质和影响突触的形态功能等袁在中枢神经系统的生理病理中发挥重要作用遥其中小胶质细胞和

[10]

M俟ller细胞是视网膜中主要的神经胶质细胞类能遥是DM诱的导视异常网代膜神谢改经变元发对于生神病经理胶变质化细胞的因的素刺之激型一可

遥1.2.1

小胶质细胞活化

小胶质细胞主要位于

疾RNFL病中层袁尧小RGCs胶质层和细胞内在相尧外关丛神状经层[10]炎症遥的发在神生经中退发行挥性

关键作用[11]疫细胞袁具有传遥小感胶器质和细胞执行是器中的枢功神经能系以统及的细胞固有的免吞噬能力遥电镜下未活化的小胶质细胞呈分枝状袁主要功能是维护内环境稳定袁应激状态下活化的小胶质细胞呈阿米巴状袁小胶质细胞活化后释放多种炎性因子袁如一氧化氮渊NO冤尧肿瘤坏死因子-琢渊经TNF元细胞-琢)尧白的损介伤素遥-6相渊IL关-6研究冤等[10,11]报道袁袁进链而脲引佐起菌损素伤诱神导的I型DM大鼠模型袁在造模成功4周左右即出现视网膜中小胶质细胞的数量增多袁细胞形态产生变化袁分枝状外观变短变粗袁小胶质细胞被活化[12]一研究发现袁链脲佐菌素诱导的I型DM大鼠模遥型另袁

中国中医眼科杂志2018年2月第28卷第2期造模成功4个月时袁RGCs层尧外丛状层和内丛状层出现小胶质细胞数量增加袁RGCs神经元发生损害

[13]

胞遥的因此活化在可能DM是早诱期导视神经网元膜神退行经性病元细胞变损害中小的胶原质因细

之一遥1.2.2

视网膜M俟ller细胞反应性增高

视网膜

M视俟网ller膜细胞袁并渊与Retinal视网膜血M俟ller管和视cells网袁RMCs膜神经冤是元唯紧密一贯接穿触的细胞遥RMCs通过释放神经元营养因子袁回收神经递质袁以及控制细胞外的离子平衡来维持视网膜内环境的稳态[14]特性袁其过程遥围RMCs绕视具网有膜血监测管视袁网从膜而结控构制和视功网能膜的屏障袁也是视网膜细胞之间分子转移的导管遥胶质纤维酸性蛋白渊glialfibrillaryacidicportein,GFAP冤是反应性胶质增生的常见标记物遥在正常生理状态下袁

RMCs现之一通是常GFAP不表达增加GFAP[15]袁间接遥反DR映中了视RMCs网膜神反应经的元的

表损害遥早期实验研究表明袁高血糖条件会诱导RCMs释放血管内皮生长因子渊vascularendothelialgrowth趋factor化因袁VEGF子袁如冤尧IL色-1素茁袁上IL皮-6衍袁TNF生因-琢子和尧趋促化炎因细胞子配因体子-2和

渊的CCL2增加冤[16,17]袁进遥而随刺着激RMCs视网膜中中促慢炎性细胞炎症因环境与子和DRVEGF后期新生血管的形成遥RMCs反应性增高是早期视网膜神经元退行性病变的表现特征之一袁与DR的发生与发展密切相关遥2自噬与DM视网膜神经元退行性病变2.1

自噬的定义及分类

自噬是一种维持细胞稳态和细胞存活的代谢途径之一袁在应激条件下细胞中蛋白质尧脂类甚至整个细胞器被自噬体和溶酶体消除利用遥根据待降解材料到达溶酶体的方式进行分类袁自噬有三种主要类型院淤巨自噬院细胞质成分被吞噬在双膜结构中形成自噬体袁这些细胞器与溶酶体融合进行降解吞噬[18]于分子伴侣介导的自噬院仅发生在哺乳动物细胞中袁遥允许具有特定氨基酸序列的蛋白质进行选择性降

解[19]腔发遥生盂自微噬自[20]噬院通过溶酶体或膜的内陷达到溶酶体2.2

氧化应激遥与RGCs自噬

由高血糖引起的异常代谢可导致自由基如羟自

中国中医眼科杂志2018年2月第28卷第2期由基和超氧化物自由基过度生成袁这些称为活性氧长渊reactive尧分化尧oxygen存活和species死亡的袁信号ROS冤[21]通路中遥ROS发在挥调重要作节细胞用生

遥氧化应激是DR发病机制中的关键病理因素之一袁ROS围的组的织积的累损可伤导袁致最氧终化导应致激DR袁引神起经视元网退膜血行性病管和变周遥ROS化和的烟酰产生主胺腺要嘌呤取决二于核两苷个酸因磷素酸院酯线氧粒化体酶氧系化统磷[22]酸线粒体是主要产生内源性ROS的细胞器袁通过线遥粒体电子链产生超氧化物如O2-和H2糖条件下袁线粒体产生的ROS增加诱O2导遥氧在化高应激袁进而诱发自噬[23]这使得它们对能量缺乏遥RGCs更敏具感有而较且高易密受度的氧化线应粒激体的袁影响遥2.2.1

ROS诱导自噬相关基因4失活

ROS中

Hgene2O2通过调节自噬相关基因4渊autophagy-related

分子遥4袁HATG42O2可冤的以活结性合而到作ATG4为诱导自的半噬胱体形成氨酸81的位点信号袁

形成可逆的亚磺酸或二硫键袁从而影响可以直接激

活ATG4的半胱氨酸77位点袁并使微管相关蛋白1轻链3渊microtubule-associatedprotein1lightchain3袁MAP1胺结合-LC3[24]冤进行脂质化袁随后引发它与噬体形成遥后这融个合过到程对于溶酶体自发噬生体自的噬形成至关磷脂酰袁局部环境重要乙转遥醇自化为H2O2缺乏袁ATG4恢复激活状态袁MAP1-LC3被脱脂并再循环袁进而自噬体的形成增多[24]能会影响ATG4的活性并诱导自噬遥自遥氧噬化相应关激基可因4ATG4同源同物源BmRNA物渊ATG4B遥Yoshimura冤是在水平升高K人遥等人和小[25]鼠发中现发在视现的网酵膜母中ATG4B的实验研究[26]也发现来自ATG4B明显降低失活和自小噬鼠晚的视期标网志膜物显SQSTM1示MAP1水-LC3平的脂表质达化增加袁与对照组相比袁ATG4B小鼠存活的RGCs数量也降低遥说明ATG4可能在RGCs的自噬中起关键作用遥2.2.2

腺苷酸活化蛋白激酶信号通路激活

RGCs

具有高密度的线粒体袁氧化应激会破坏线粒体结构袁进而导致能量失衡遥腺苷酸活化蛋白激酶渊是AMP一种-activated调节细胞protein能量的代kinase谢袁途AMPK径袁冤当信营号养通缺乏路或AMP/ATP比例上升时袁会激活AMPK信号

通路[27]遥活化的AMPK促进结节硬化复合体窑125TSC1/21/2渊Tuberoussclerosiscomplex1/2袁TSC1/2冤的形成蛋白

窑

袁

渊形式Ras袁homolog可以降并增加其enriched低脑内富GDP酶in含活brain的小性遥袁RHEBG蛋白许多冤体的Ras内GDP同系和体结物合

外的研究已经证明RHEB-GTP抑制雷帕霉素靶蛋白渊mammaliantargetofrapamycin袁mTOR冤的活性[28]中mTOR遥被所抑以制在袁随AMPK后自-TSC1噬被-激活TSC2遥-RHEBRGCs通中路自噬增强最终导致的细胞死亡可能与AMPK的激活相关遥2.3

自噬与RMCs反应性增高

在DR中RMCs反应性增高袁其已发现的病理改变表现之一为VEGF升高袁这与DR晚期新生血管的形成病变密切相关遥至今袁抗VEGF治疗已成为治疗DR的重要靶点遥JacquelineM等人[29]研究发现院当RMCs暴露于高糖环境时袁高糖会上调RMCs自噬的启动袁但由于溶酶体功能障碍袁早期自噬标记物p62和晚期自噬标记物SQTSM1增加遥这种积累导致大量的VEGF释放和诱导RMCs凋亡遥说明在高糖条件下抑制自噬会导致RMCs更高的凋亡率遥在雷帕霉素渊自噬诱导剂冤治疗下袁自噬激活后减少了早期自噬标记物p62和晚期自噬标记物SQTSM1的积累袁阻止了RMCs的VEGF释放遥该实验结果表明了RMCs在高糖条件下中自噬的受损是RMCs反应性增高后释放血管内皮生长因子的重要因素袁溶酶体功能障碍和和自噬受损是DR病理改变中的早期变化遥从上述看来袁自噬与RMCs反应性增高互相关联袁改变自噬在RMCs中的平衡对于治疗DR可能是新的方向遥3

展望

病理改DM变早袁期也是视网DR膜神发展经过元程退的重要行性病因变素是之DR一遥早在期

DM自噬早相期关视联网袁膜神自噬经在元DR退行的发展性病变中的贯病穿理整改个变细胞都与凋亡的过程遥自噬相关的机制在当今学术界已被研究的越来越多袁而自噬与DM早期视网膜神经元退行性病变之间的相关机制尚需进一步深入的研究遥对自噬过程的调节可能是早期预防DR视力损害和治疗DR的有效途径之一遥

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