含有依折麦布和阿托伐他汀的药物组合物[发明专利]

*CN103340852A*

(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 103340852 A(43)申请公布日 2013.10.09

(12)发明专利申请

(21)申请号 201310270871.0(22)申请日 2013.07.01

(71)申请人北京阜康仁生物制药科技有限公司

地址100070 北京市丰台区科技园2号楼2

层B216(72)发明人不公告发明人(51)Int.Cl.

A61K 31/40(2006.01)A61K 9/20(2006.01)A61K 9/48(2006.01)A61P 3/06(2006.01)A61K 31/397(2006.01)

权利要求书1页 说明书3页权利要求书1页 说明书3页

(54)发明名称

含有依折麦布和阿托伐他汀的药物组合物(57)摘要

本发明涉及一种新的药用组合物及其制备方法。它是以依折麦布、阿托伐他汀为药用活性成分，加入一些特定种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备开发成口服制剂。该组合物用于治疗和或预防心脑血管疾病，属于医药技术领域。

CN 103340852 ACN 103340852 A

权 利 要 求 书

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1.含有依折麦布和阿托伐他汀的药物组合物，其特征在于，两种活性成分以分开的实体存在于一个单个固体剂型中。

2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该混合物为片剂。3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该混合物为胶囊剂。4.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，阿托伐他汀包括阿托伐他汀或其水合物、阿托伐他汀钙或其水合物、阿托伐他汀锌或其水合物、阿托伐他汀镁或其水合物。

5.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的依折麦布的单位制剂投入量为5mg～20mg。

6.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀化合物的单位制剂含量为10mg～800mg。

7.权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于，该混合物在60℃条件下放置4周，阿托伐他汀的含量减小不超过2.0%。

8.权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，该混合物为双层片剂。9.权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，该混合物为包芯片剂，且内层小片为包衣片。

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CN 103340852 A

说 明 书

含有依折麦布和阿托伐他汀的药物组合物

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技术领域

[0001]

本发明涉及一种含有依折麦布和阿托伐他汀化合物的药物组合物，属于医药技术

领域。背景技术

依折麦布是一种口服、强效的降脂药物，其作用机制与其它降脂药物不同（如：他

汀类，胆酸螯合剂（树脂类），苯氧酸衍生物和植物性固醇酯化物）。本品附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。本品不增加胆汁分泌（如胆酸螯合剂），也不抑制胆固醇在肝脏中的合成（如他汀类）。

[0003] 阿托伐他汀化合物通过抑制肝脏内的HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成，起到降低CHO、TG、LP（a）、LDL-C的作用，同时还有升高HDL-C的作用。阿托伐他汀药物不仅能调节血浆胆固醇总量和低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）-胆固醇水平，同时还能改善内皮功能，改善防止或逆转粥样硬化斑块，稳定斑块，调节内皮细胞功能，能明显降低血浆C-反应蛋白，减少粥样斑块中的炎症细胞，降低巨噬细胞的数量，消除炎症反应。

[0004] 本品选择性抑制胆固醇吸收的同时并不影响小肠对甘油三酯、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及维生素A、D的吸收。本品和HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用与任何一种药物单独治疗相比能有效改善血清中TC,LDL-C,ApoB,TG及HDL-C水平。[0005] 与安慰剂比较，本品抑制小肠对胆固醇吸收的54%。他汀类减少肝脏合成胆固醇。他汀类减少肝脏合成胆固醇。两种药物合用可以进一步降低胆固醇水平，优于两种药物的单独应用。

[0002]

发明内容

[0006] 两种活性成分具有不同的作用机理，制成复方制剂更能增加患者的适应性，对于临床药提供更好的选择，所以开发复方制剂市场前景较好。[0007] 但出乎意料的是，当开发复方制剂时，制剂变得更加的不稳定，尤其是阿托伐他汀，有关物质增加较快。增加阿托伐他汀的稳定性是显尔易见的，需要加入碱性物质，如碳酸氢钠，碳酸钙等，在试验中试着加大碱性物质的用量，然而，稳定性依然较差，结果不能接受。

[0008] 令人意外的是，当处方中去掉活性成分依折麦布时，处方依然变得稳定，在放置过程中，阿托伐他汀的杂质变化不大。所以处方变得不稳定，是由于加入了依折麦布，进一步进行试验，当两种主药混合在一起进行放置，发现阿托伐他汀尤其不稳定。令人意外的是，当采取制剂手段，将两种活性成分进行隔离时，两种成分较为稳定。本发明为依折麦布和阿托伐他汀的药物组合物，其特征在于，该混合物中两种活性成分互不接触，该混合物可以制成片剂或胶囊剂，尤其适宜制成双层片剂。

[0009]

3

CN 103340852 A[0010]

说 明 书

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而阿托伐他汀包括阿托伐他汀或其水合物、阿托伐他汀钙或其水合物、阿托伐他

汀锌或其水合物、阿托伐他汀镁或其水合物，所述的阿托伐他汀化合物的单位制剂含量为10mg～80mg。所述的依折麦布的单位制剂投入量为5mg～20mg。[0011] 本发明的药用组合物，其提供了良好的稳定性。该混合物在60℃条件下放置4周，阿托伐他汀的含量减小不超过2.0%，其稳定性符合要求。具体实施方式

[0012] 对比实施例1片剂

[0013]

原辅料种类依折麦布阿托伐他汀钙一水乳糖微晶纤维素聚维酮碳酸氢钠羧甲基纤维素钠十二烷基硫酸钠硬脂酸镁

[0014]

投料量（克）10105530410821

制备工艺：将聚维酮溶于适量水中制成粘合剂，备用。两种主药分别粉碎过80目

筛，备用。将主药与辅料混合均匀，加入粘合剂，制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片。[0015] 实施例2双层片剂

[0016]

原辅料种类依折麦布一水乳糖微晶纤维素聚维酮

羧甲基纤维素钠

投料量（克）10553048

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CN 103340852 A

说 明 书

十二烷基硫酸钠硬脂酸镁阿托伐他汀钙一水乳糖微晶纤维素聚维酮碳酸氢钠羧甲基纤维素钠硬脂酸镁

2110552041020

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[0017]

制备工艺：将聚维酮溶于适量水中制成粘合剂，备用。两种主药分别粉碎过80目

筛，备用。将两种主药与辅料单独制粒，并压制成双层片。[0018] 将上述两种成品分别置于60℃环境中保存4周，测定阿托伐他汀的含量，如下：

[0019]

时间初始值2周4周

对比实施例1实施例199.6297.2695.33

99.5899.6699.49

[0020] 由实验结果可知，通过制剂方法将两种成分隔离，可有效提高制品的稳定性。

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