实验室异常事件处理程序

实验室异常事件处理程序

Lab Unexpected Event Handling Procedure

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执行日期 Effective Date 复审日期 Review Date 编号 No. 标准操作规程 Standard Operating Procedure 版本号 Version 实验室异常事件处理程序 Lab Unexpected Event Handling Procedure 2 of 7 页码 Page 1. 目的

建立分析实验室异常事件处理程序，指导员工按照正确的流程处理异常事件，包括记录，调查，找出产生的根本原因，并采取纠正预防措施，避免异常事件的再次发生。

2. 适用范围

适用于API QC实验室异常事件的处理。

3. 定义和术语

3.1 实验室异常事件：实验过程中或者实验设施和设备的任何偏离正常条件或者规定值的情况，包括操

作上的失误、设施设备或者仪器故障等没有数据产生的偏差、设备设施温湿度监控过程中的偏离，还包括产生可疑数据的情况，即不合格结果(OOS)和偏离正常趋势的结果(OOT)。

3.2 不合格结果(Out Of Specification, OOS)：包括所有超出既定规格或者接受标准的检测结果，包括注

册标准，药典标准，企业制定的内控标准。

3.3 偏离正常趋势的结果(Out Of Trend, OOT)：指化验结果超出正常情况下的异常值或偏离趋势值，但

没有超出规定的限度要求或放行标准。

3.4 纠正和预防措施(Corrective Action & Preventive Action, CAPA) ：纠正和预防措施是指对存在的或

潜在的不合格原因进行调查分析，采取措施以防止问题再发生或避免发生的全部活动。纠正和预防措施不仅是就事论事的对不合格的处理，而要从根本上消除产生不合格的原因，因此纠正和预防措施可能涉及影响产品质量和质量体系的各方面活动。

4. 责任

4.1 异常事件发现人：当事人或者异常事件发现人在发现异常事件后，应及时、如实记录并报告其主管，

必要时参与调查。

4.2 异常事件发生岗位主管：评判是否需要对异常事件展开调查，若需要调查，负责领取调查表格，并

按时完成调查，并进行原因分析，影响分析，提出相应的纠正措施，完成调查表。 4.3 QC部门负责人：监督和指导调查过程，批准实验室异常事件调查报告。

4.4 API QA 责任人：负责协调涉及部门的调查及汇总并协助完成最终调查报告；评估调查结果及采取

的措施；跟踪纠正和预防措施的实施情况；决定所涉及物料或过程的处理意见；负责偏差和OOS/OOT结果的趋势分析。

编号 No. 标准操作规程 Standard Operating Procedure 版本号 Version 实验室异常事件处理程序 Lab Unexpected Event Handling Procedure 3 of 7 页码 Page 4.5 API QA事业部经理/API 质量负责人：组织相关部门评估重大事件对质量的影响，批准实验室异常

事件调查报告。

关于偏差，OOS/OOT 事件参与人员的职责的进一步阐述，需参照H3-SOP-71002 “偏差管理程序”， H3-SOP-72019”化学分析OOS/OOT调查程序”和H3-SOP-72020”微生物项目检测OOS/OOT调查程序”。

5. EHS要求

N/A

6. 程序

6.1 实验室异常事件的分类和报告 6.1.1

实验室异常事件分为以下几类：实验室一般异常事件、实验室偏差和OOS/OOT 结果。对于一般异常事件和偏差的判别，由岗位主管根据该偏差的严重程度以及对质量的影响程度来评判。

6.1.2

实验室一般异常事件：主要是指未产生实验结果且原因显著的情况下的典型差错，比如容量瓶打破、溶液溅洒、转移不充分、设备设施温湿度偶然超标但不超过规程中规定的时间等。这些情况下不需要进行偏差调查，只需要如实记录，并报告给主管。需要强调的是，任何实验室异常事件都必须要如实、及时地在原始记录上记录并注明发生的原因，同时报告主管审核并签字确认。

6.1.3

实验室偏差：主要是指在实验室发生的任何与GMP活动有关的，对批准的指令或SOP规定的偏离，需要经过评估确认是否影响产品质量、安全性、纯度及疗效。包括人员未经培训就从事GMP 相关的检测、设备故障、设施和设备温湿度连续超标、对SOP理解错误或者未按照SOP 或者批准的指令进行操作、样品丢失、混淆、样品受到污染等。实验室偏差的处理流程按照H3-SOP-71002 “偏差管理程序”来进处理，包括首先报告给主管， 主管领取调查表，引导调查过程，QA 人员参与调查，进行原因分析，影响分析和制定合适的CAPA 措施。实验室偏差与OOS与OOT的区别：实验室偏差是指检测过程中的偏离，指未出现最终结果前展开的调查，不一定会造成OOS 或者OOT，若实验室偏差造成OOS/OOT 结果，则需要按照H3-SOP-72019”化学分析OOS/OOT调查程序”和H3-SOP-72020”微生物项目检测OOS/OOT调查程序”。

编号 No. 标准操作规程 Standard Operating Procedure 版本号 Version 实验室异常事件处理程序 Lab Unexpected Event Handling Procedure 4 of 7 页码 Page 6.1.4 OOS/OOT：主要是指在原材料、原料药（API）的放行检测、建立或者延长有效期的稳定性检测、其他监测中的化学检测和微生物检测等过程中出现的不合格结果或者偏离正常趋势的结果。OOS/OOT调查是指针对已经出现的不合格/偏离趋势结果后，需要展开调查。

6.1.5 实验室设备设施温湿度出现超标的情况下，短期的偏离将作为一般异常事件来处理，设施和设备温湿度连续超标或者故障，将作为实验室偏差来处理，对应的处理程序为H3-SOP-72009 “温湿度监控程序”

6.1.6 由官方或客户审计、客户投诉等原因引起的实验室调查，可以不按照偏差调查表来进行，但实验室部分的调查必须包含调查表中要求的内容，比如原因分析、影响评估和CAPA。对应的CAPA 措施将包括在对应的审计报告回复或者客户投诉回复报告中。

6.2 实验室异常的调查原则和调查内容 6.2.1

先确定异常引起的可能原因，例如：仪器、操作过程、检测方法、化学试剂、计算等，由相关主管来引导进行调查。调查的内容是从原始数据审核、人员、设备/仪器、环境、物料、规程方面着手，包括但不限于以下内容：

✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓

6.2.2 6.2.3

和化验员讨论检测方法，确认化验员知道并执行了正确的规程；

检查分析所得的原始数据（包括色谱图和光谱图等）；识别反常的或可疑的信息； 复核计算公式是否科学、合适和准确，同时确定是否有未批准或者未验证自动计算方法； 确认仪器性能；

确定使用了合适的标准物质、溶剂、试剂或其他溶液；

评价检测方法的实施状况，确保它是按标准执行并且建立在方法验证数据基础上；

如果异常发生在样品检测之前，分析必须停止，按照一般异常事件或者实验室偏差处理。 如果异常发生在样品检测之后：

✓ ✓ ✓

发现仪器故障，例如：保留时间变化、基线不平稳等按实验室一般事件或者偏差处理； 系统适应性失败，包括中间进样的标准失败，按实验室一般事件或者偏差处理； 已经产生了检测数据，但没有计算出最终的结果：比如从图谱上分析，存在显著不合理的差错，或者系统适应性本身达不到要求，按实验室一般事件或者偏差处理；

✓

最终检测结果不符合标准或者偏离趋势，按OOS/OOT程序调查。

编号 No. 标准操作规程 Standard Operating Procedure 版本号 Version 实验室异常事件处理程序 Lab Unexpected Event Handling Procedure 5 of 7 页码 Page 不管按照哪种方式处理，都须进行原因分析，影响评估，从而制定出CAPA ，并进入到CAPA库，并由QA 跟踪措施完成情况。

6.2.4

如果检测是由能源中断，所有检测结果无效。这一事件只须在检测记录上备注，作为一般异常事件来处理。如果检测溶液和标准溶液还在稳定性时限内可用原溶液和标准溶液或按程序规定的储备液的进行稀释的溶液进行检测。否则按程序规定重新检测。

6.2.5

出现异常事件后，首先让所有使用到的样品和溶液、玻璃器皿等均保持原态。若需要调查，在调查结束前不得丢弃。

6.2.6

调查的几点原则：彻底、及时、客观公正、记录完整、经得起科学推敲。调查的目的是找到根本原因，从而提出对应的纠正和预防措施。调查应按照对应的程序规定及时进行，调查过程中的对应的推断应科学合理，基于原始记录和辅助记录描述的客观事实，不能仅依赖当事人的记忆。整个调查过程应完整详细的记录在调查表中或者其他形式的记录中。

6.3 实验室异常事件的分析，汇总和回顾

属于实验室偏差，按照偏差管理程序由QA 进行汇总，并进行年度趋势分析、纠正预防措施完成情况分析；属于OOS/OOT，按照OOS/OOT 程序处理，由QA 进行汇总，并进行年度趋势分析。 6.4 实验室异常的典型案例

典型实验室异常事件的分类见表1。

表1 典型实验室异常事件分类

范畴 典型例子 实验室一般异常事件 实验室偏差 Y Y Y Y Y 人员 人员不具备检测资质，或者未经培训就上岗， 并且放行了许多批次的产品 人员对方法理解错误，但及时纠正 Y 容量瓶打破、溶液溅洒、转移不充分等行为，Y 实验没有继续或者在纠正后继续 序列批号设置错误，但及时发现并纠正 Y 操作行为 取样容器标记错误，或者批号错误 水点漏检，培养皿丢失，或者培养皿标识不清， 无法确认 原始记录印刷厂印刷错误 原始数据 数据转抄/计算错误，或色谱积分错误 Y Y 编号 No. 标准操作规程 Standard Operating Procedure 版本号 Version 实验室异常事件处理程序 Lab Unexpected Event Handling Procedure 6 of 7 页码 Page 实验室一般异常事件 Y 范畴 典型例子 系统适应性不符合要求，或者平行样偏差达不到要求 由于显著的差错造成的异常峰 杂质定位错误 原始记录丢失或者原始记录信息不全，无法恢复 实验室偏差 Y Y 或者OOS/OOT Y 或者OOS/OOT Y Y Y Y或者OOS/OOT Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y 或者OOS/OOT Y Y Y Y 仪器和设备未经校验或者已经过校验有效期， 或者校正不通过，但用于放行检测 仪器和设备故障 器皿如称量勺、容量瓶、进样瓶不清洁，污染样品或者溶液 仪器，设备和设施 设备、设施的温湿度偶然超标，设备、设施、Y 仪器预防性维护时的超标 设备、设施的温湿度持续超标，超过规程允许的事件段 能源中断 仪器重大维修后未重新校正，用于检测 与检测仪器相联的电脑故障 顶空瓶进样过程卡住 标准品和样品未被正确处理，称量，溶解或稀释 标准品、样品、试剂及盛放溶液的器具(容量瓶、进样瓶等)未正确标识，出现混淆 Y Y Y Y Y 样品,标准品和试剂 使用了过期的标准品、样品、试剂或者溶液 使用了未被正确的储存的样品、标准品，比如出现降解、受潮或者污染 检测过程中检测标准溶液、样品溶液降解、容器不密闭、溶剂挥发 缺少评估系统适应性的杂质对照品，部分系统适应性项目无法评估，但可以计算结果 环境 方法，方案和规程 红外、水分测定房间湿度超标，但进行了检测 方法未经验证或者确认就用于商业批次的检 测放行；方法验证或者确认在验证批检测之后 没有按SOP或方法进行操作 编号 No. 标准操作规程 Standard Operating Procedure 版本号 Version 实验室异常事件处理程序 Lab Unexpected Event Handling Procedure 7 of 7 页码 Page 实验室一般异常事件 Y 范畴 典型例子 SOP 或者方法未经批准就用于商业批次的放行检测 稳定性样品未按照检测计划进行，漏检 实验达不到方案规定的要求 实验未按照方案规定的要求，但使用了适当的科学的替代方法 实验室偏差 Y Y Y Y 注：“ Y” 表示是，但以上表格中若在两栏中都注明“Y”，表示需要视其对质量的影响程度来决定如何调查。有些栏目注明“Y”或者“OOS/OOT”，表示要根据具体情况判定应按哪种程序调查。

7. 附件

N/A

8.

8.1. 8.2. 8.3. 8.4.

参考或引用文件

H3-SOP-71002 “偏差管理程序” H3-SOP-72009 “温湿度监控程序”

H3-SOP-72019”化学分析OOS/OOT调查程序” H3-SOP-72020”微生物项目检测OOS/OOT调查程序”

9. 文件版本修改历史

执行日期 修订原因 主要修订内容 版本号 00 对实验室的异常事件进行区分并给出2010-2-1 参考实例，指导实验人员按照合适的流程调查 新订 1. 更新相关参考引用文件编号。 01 见首页 文件到期修订 2. 更新实验室异常的典型案例。