抗生素
1.抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药物。
(1)β-内酰胺抗生素:青霉素,氨苄西林,阿莫西林(2)四环素类抗生素:四环素(3)氨基糖苷类抗生素:阿米卡星,庆大霉素(4)大环内酯类抗生素:红霉素,罗红霉素,阿奇霉素(5)其他:氯霉素
2.简述青霉素对酸、碱、酶的不稳定性,试以反应式表示。
(1)在强酸条件下或氯化高汞的作用下,β-内酰胺环发生裂解,生成青霉酸,青霉酸与水生成青霉醛酸,青霉醛酸不稳定,释放出二氧化碳,生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸,在分解为D-青霉胺和青霉醛。在弱酸(pH=4)的室温条件下,侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环,再经重排生成青霉二酸,青霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛。(2)在碱性条件下,碱性基团向β-内酰胺环进攻,生成青霉酸,青霉酸加热时易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。(3)在β-内酰胺酶的作用下,酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻,生成青霉酸(青霉酸加热时易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛)。
3.简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。
(1)耐酸青霉素的设计原理:天然青霉素V的6位酰胺侧链上连有吸电子基,可阻碍电子转移,避免分子内重排,增加了对酸的稳定性。为寻找耐酸青霉素提供了基本思想,即在6位酰胺基的α位引入O、N、X等电负性原子,从而合成了一系列耐酸的青霉素。(2)耐酶青霉素的设计原理:通过改变6位侧链,引入立体障碍大的基团,可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用,同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转,迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型,降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性,从而保护了分子中的β-内酰胺环。(3)广谱青霉素的设计原理:对G+菌的作用低于青霉素G,但对G-菌却显示
较强的抑制作用。分析原因是由于其侧链为亲水性。受之启发,合成一系列含有NH2,COOH,SO3H的侧链的半合成青霉素。
4.为什么青霉素G不能口服？而青霉素V却可以口服？为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？
青霉素G在酸性条件下不稳定,易发生重排而失活。因此不能口服,通常将其做成钠盐或钾盐注射使用,但其钠盐或钾盐的水溶性碱性较强,β-内酰胺环会发生开环生成青霉酸,失去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂使用。
青霉素V:具有耐酸性,不易被胃酸破坏。
5.奥格门汀是由哪两种药物组成？说明两者合用起增效作用的原理。
临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀,可使阿莫西林增效130倍,用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。阿莫西林为半合成的光谱青霉素,通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用,但会被细菌所产生的β-内酰胺酶水解而失活。克拉维酸是有效的β-内酰胺酶抑制剂,可与多数β-内酰胺酶牢固结合,可使阿莫西林免受β-内酰胺酶的钝化,用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。
6.简述天然四环素类抗生素的不稳定性,并说明四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用的原因。
(1)天然四环素具有易产生耐药性,化学结构在酸、碱条件下不稳定等缺点。不稳定部位为C-6位的羟基和C-4位的二甲胺基。在酸性条件下,C-6上的羟基和C-5α上氢发生消除反应,生成无活性橙黄色脱水物。在pH2-6条件下,C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化,生成差向异构体。4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。在碱性条件下,C-6上的羟基形成氧负离子,向C-11发生分子内亲核进攻,经电子转移,C环破裂,生成无活性的具有内酯结构的异构体。(2)分子中含有许多羟基、烯醇羟基
及羰基,在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。四环素类抗生素能和钙离子形成黄色的络合物沉积在骨骼和牙齿上,小儿服用后会发生牙齿变黄色,孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。因此小儿和孕妇应慎用或禁用。
7.试从红霉素的不稳定性说明半合成红霉素药物的设计原理,并举出两例药物。 结构存在多个羟基以及在其9位上有一个羰基,因此在酸性条件下不稳定,易发生分子内的脱水环合。在酸性液中,C-6上的羟基与C-9的羰基形成半缩酮的羟基,再与C-8上氢消去一分子水,生成8,9-脱水-6,9-半缩酮衍生物。然后C-12上的羟基与C-8-C-9双键加成,进行分子内环合,生成6,9,-9,12-螺旋酮。(2)①早期对红霉素的结构修饰主要是将红霉素制成各种酯类和盐类的前体药物目的是增加红霉素的稳定性和水溶性。红霉素乳糖醛酸盐、琥乙红霉素②后期主要是针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造。在红霉素在酸降解反应中,参与反应的基团有C-9酮,C-6羟基,C-12羟基和C-8氢,因此结构修饰主要在这些部位进行。罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素
8.氨基糖苷类抗生素有哪些共性？为什么氨基糖甙类抗生素易产生耐药性？ (1)共同特点:①结构:含氨基糖,碱性多元醇②抗菌谱:广谱,对G-菌的作用强于G+③作用机制相似:抑制核糖体蛋白质的合成④副作用相同,听觉毒性,肾毒性⑤易产生耐药性。(2)一些耐药菌会产生氨基糖苷钝化酶,使氨基糖苷类抗生素灭活。包括氨基糖苷磷酸转移酶、氨基糖苷乙酰转移酶、氨基糖苷腺苷转移酶。这些酶的作用均使卡那霉素失去活性。
9.为什么红霉素口服后生物利用度极低？
水溶性小,只能口服,但在胃酸中不稳定,易分解迅速失去活性。
合成抗菌药
1.什么是抗菌增效剂？简述各类抗菌增效剂的作用原理,说明SMZ常和TMP组成复
方制剂使用的原因。
①抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时,所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。②磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶,在和磺胺药物一起合用时,对细菌的代谢途径产生双重阻断作用,从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍,同时对细菌的耐药性也减少。磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)极为相似,与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,生成无功能的伪二氢叶酸,从而抑制细菌的生长繁殖。③甲氧苄啶(tmp)与磺胺甲恶唑(smz)合用,可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素)的抗CH3ONa菌作用。
2.简述磺胺类药物的构效关系。
①对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位,在邻位或间位无抑菌作用。②芳氨基的氮原子上一般没有取代基,若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效,如RCONH-,R-N=N-,-NO2等基团,否则无效。③磺酰胺基的氮原子上为单取代,大多为吸电子基团取代基,可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基,也可以是芳香杂环。N,N-双取代化合物一般丧失活性。④苯环若被其它芳环或芳杂环取代,或在苯环上引入其它基团,抑菌活性降低或丧失。⑤磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度有密切的关系,当pKa值在~时,抑菌作用最强。
心律失常
1.抗心律失常药物的作用机理:
抗心律失常药物的作用机理,主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道,改变离子流而改变心肌
细胞的电生理特征,其途径主要有以下四种:(1)降低自律性(2)减少后除极与触发活动(3)
改变膜反应性而改变传导性(4)改变有效不应期及动作电位时程减少折返。
2.抗心律失常药的分类
通常依Vaugha Williams法,将抗心律失常药分为四类:①I类为钠通道阻滞剂,I类还可进一步分为:IA:奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺,降低去极化最低速率,延长动作电位时程; IB:利多卡因、妥卡尼、美西律,降低去极化最大通量,缩短动作电位时程;IC:氟尼卡、普罗帕酮、莫雷西嗪,降低去极化最大速率,?对动作电位时程无影响②Ⅱ类为β-受体阻断剂:普萘洛尔,抑制交感神经活性③III类为延长动作电位时程药物:碘胺酮、托西溴苄铵、索他洛尔,抑制钾离子外流,延长心肌动脉电位时程④Ⅳ类为钙拮抗剂:维拉帕米,抑制钙离子缓慢内流。
3.降血脂药物分类
A.降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物:(1)胆汁螯合剂:考来烯胺(2)强甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂:他汀类,洛伐他汀。B.降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物:(1)苯氧乙酯类药物:氯贝丁酯(2)烟酸及其衍生物:烟酸?一种维生素?维生素B5?或者维生素PP。
甾体激素药物
1.如何对雌二醇结构改造而获得口服或长效雌激素？
①17位乙炔化之后得到炔雌醇②进一步将3-位酚羟基改造成为环戊醚,得炔雌醚。③尼尔雌醇是乙炔雌三醇的环戊醚。④目的是便于口服、 能够长效、作用专一、副作用少
2.同化激素的临床用途及主要副作用是什么？
(1)睾丸酮类及甲睾酮类,氢睾酮及氢甲睾酮类,19-去甲睾酮类,雄甾杂环、扩环类及其他。(2)雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用。雄性活性的结构专一性很强,对
Testosterone的结构稍加变动,可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加,如19去甲基, A环取代, A环姘环等修饰,未能得到无雄性活性的药物 。
3.半合成孕激素有几种结构类型？各自的先导化合物分别是什么？试述其结构改造方法。
(1)孕酮类孕激素: 17?-黄体酮,经乙酰化后口服活性增加 黄体酮;17?-乙酰氧基黄体酮的6?-甲基衍生物,即醋酸甲羟孕酮;△6-6-甲基衍生物,即醋酸甲地孕酮;及△6-6-氯衍生物,即醋酸氯地孕酮(2)19-去甲睾酮类孕激素:炔孕酮,17?位引入乙炔基Testosterone;炔诺酮,除去19位甲基Ethisterone,左炔诺孕酮,引入C-18甲基炔诺酮。
4.天然肾上腺皮质激素的结构特点。
①孕甾烷基本母核和含有△4-3, 20-二酮、21-羟基功能基,11-位含有羟基或氧②17位含有羟基时为可的松类化合物③无羟基时为皮质酮类化合物
降血糖药物的分类
1.胰岛素类似物:胰岛素。2.胰岛素分泌促进剂:(1)磺酰脲类降糖药:甲苯磺丁脲,氯磺丙脲,格列苯脲,格列吡嗪,格列美脲(2)非磺酰脲类降糖药:瑞格列奈。3.胰岛素增敏剂:(1)双胍类降糖药:二甲双胍(2)噻唑烷二酮类降糖药:马来酸罗格列酮。4.α-葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖。
1.胰岛素分泌促进剂按化学结构主要分为哪几类？请分别举例说明。①磺酰脲类降糖药:第一代:甲苯磺丁脲,氯磺丙脲;第二代:格列本脲:格列吡嗪;第三代:格列美脲②非磺酰脲类降糖药:瑞格列奈
骨质疏松治疗药物
抑制骨吸收:降钙素,雌激素,二磷酸盐类,阿普黄铜。刺激骨形成的药物:氟制剂,甲状旁腺激素。1.激素及相关药物:降钙素,依普黄酮。2.双膦酸类药物:阿仑膦酸钠。
抗病毒药物
按作用机制分类,抗非逆转录病毒药物主要分为几类？各举一例药物。①抑制病毒复制的药物:盐酸金刚烷胺②影响病毒核酸复制的药物:碘苷③影响核糖体翻译的药物:酞丁安
抗肿瘤药物
1.试述抗肿瘤药物的主要类别,每类举出两个常用药物。
(1)直接作用于DNA,破坏其结构和功能的药物:环磷酰胺、噻替派(2)干扰DNA合成的药物:甲氨喋呤、氟尿嘧啶(3)抗有丝分裂药物:长春碱,紫杉醇(4)基于肿瘤生物学机制的药物:甲磺酸伊、马替尼、硼替佐米。
2.抗肿瘤药的作用原理:①针对肿瘤细胞生长快的特点,作用于细胞进行分裂的过程②选择性差,骨髓抑制,胃肠道反应,免疫抑制。
3.为什么环磷酰胺比其它氮芥类药物的毒性小？环磷酰胺是利用前药化原理设计出来的药物。由于氮原子上连有吸电子的磷酰基,降低了氮原子的亲核性,因此在体外对肿瘤细胞无效。进入体内后,由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同,导致代谢产物不同,在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物,而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶,代谢途径不同,经逆Michael加成反应生成丙烯醛和磷酰氮芥,后者经非酶水解生成去甲氮芥,这三个代谢产物都是较强的烷化剂。因此环磷酰胺对正常组织的影响较小,其毒性比其它氮芥类药物小。
4.抗代谢抗肿瘤药物的设计原理是什么？试举一例药物说明。
抗代谢药物的开发思路:抗谢物的结构与代谢物很相似,且大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得,干扰DNA合成中所需的核苷、嘌呤、嘧啶及叶酸的利用,从而抑制肿瘤细胞生存和复制。代谢拮抗---采用电子等排的原理，改变基本代谢物的结构,使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用,抑制酶的催化作用;或干扰基本代谢物的被利用,形成伪生物大分子,导致致死合成。
5.抗肿瘤抗代谢物有哪些种类？各举一例药物。(1)嘧啶拮抗剂如:氟尿嘧啶(2)嘌呤拮抗剂如:巯嘌呤(3)叶酸拮抗剂如:甲氨喋呤。
6.抗代谢药物的共同点:①结构②作用机制:细胞周期特异性药物③作用特点:主要用于白血病④副作用多:骨髓抑制、胃肠道反应、免疫抑制。
复方新诺明为什么合用ＳＭＺ与ｔｍｐ
主要药理作用是通过双重阻断机制阻断细菌四氢叶酸合成路径来发挥协同抗菌作用（SMZ抑制二氢蝶酸合成酶，TMP抑制二氢叶酸合成酶）
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