砷的毒性认知

关于“砷”的毒性研究

[摘要]：近年来，砷的存在及其毒性逐渐被大众所认知。砷是对人体及其他生物体有毒害作用的致癌物质。砷污染主要存在于有色金属冶炼、合金、制酸、制革、农药、杀虫剂和皮革的防腐剂等工业生产排放的废水中。这些高砷含量的工业废水排入水体，导致某些地区的地下水砷本底含量超过饮用水的最大允许值，严重危害了当地居民的安全和健康。本文阐述了砷的主要存在形式，毒性机理、在生物体内的代谢吸收、表现形式并在此基础上介绍了相关性的治疗方法，科学地减缓砷污染所造成的危害。

一、化学名片

砷 (arsenic)是一个知名的化学元素，元素符号As，原子序 33。第一次有关砷的纪录是在1250年，由大阿尔伯特所完成。它是一种以有毒著名的类金属，并有许多的同素异形体，黄色（分子结构，非金属）和几种黒、灰色的（类金属）是一部份常见的种类。三种有着不同晶格结构的类金属形式砷存在于自然界(严格地说是砷矿，和更为稀有的自然砷铋矿和辉砷矿，但更容易发现的形式是砷化物与砷酸盐化合物，总共有数百种的矿物是已被发现的。砷与其化合物被运用在农药、除草剂、杀虫剂与许多种的合金中。[21]

二、砷的存在形式

自然界中处处有砷：火山喷发、含砷的矿石。在工厂中，砷是熔炉 ( 铅、金、锌、钴、镍 ) 的副产品，其它有可能的砷暴露如下：

(1) 自然界：含砷的矿石，地下水。

(2) 商业产品：木材保存、杀虫剂、除草剂、防真菌剂、棉花干燥剂、油漆及颜料、含铅汽油。

(3) 食物：酒 ( 若栽培的葡萄喷洒含砷的农药 ) 、烟草、海产 ( 尤其是贝类 )。

(4) 工厂：燃烧石化燃料、燃烧以砷化铜处理的木材，电子产业、金属合金、制作兽皮。

(5) 药物：carbasone ，草药 (Kushthy) 过去在治疗梅毒及干癣的药物，现在用来治疗动物的抗寄生虫药。

砷有三种形式存在：不带价 (As) ，三价砷 (aesenite) ，五价砷 (arsenate) ，其化合物对哺乳动物的毒性由价数的不同，有机或是无机，是气体、液体、还是固体，溶解度高低、粒径大小、吸收率、代谢率、纯度等来决定。

一般而言无机砷比有机砷要毒，三价砷比五价砷毒，但是我们对不带价的砷的毒性了解还很少。砷化氢的毒性和其它的砷都不同，而它可说是目前已知的砷化合物中最毒的一个。

自从半导体产业大量使用砷化镓 (也用于雷射、光电产业) ，砷化氢的使用量也日渐增多。(可使用 tributylarsine 代替) ( 可使用 tributylarsine 代替)。当酸或有还原能力的物质碰到含砷的其它物品就会产生砷化氢，即使该物品中含砷量不多。

对一般人而言，砷的摄取多来自食物和饮水。鱼、海产、藻类中含有 arsenobetane 和 arsenocholine ，这些化合物对人体毒性低而且容易排出体外。饮用水的污染曾在美

国、德国、阿根廷、智利、台湾 ( 乌脚病 ) 、英国都有发生过。

三、砷在生物体内的吸收

膳食中各种砷很容易被吸收，也可通过皮肤或呼吸进入体内。无机砷酸盐和亚砷酸盐的水溶液中的砷有90%以上可被吸收，不同形式的有机砷其砷的吸收程度也不一样，胂甜菜碱较胂胆碱多，而口服羟乙酰期砷酸钠后，大部分都由粪便排出。砷酸盐的吸收是依靠尝试梯度的转运，而有机砷的吸收主要通过肠界而脂质区扩散。砷被吸收后在肝脏进行甲基化，并受体内谷胱甘肽、蛋氨酸和胆碱状态的影响。砷以甲基化衍生物的形式由尿排出。有机砷中，胂甜菜碱在体内不经过生物转化即从尿排出，而胂胆碱大多数转化为胂甜菜碱后由尿排出，另一些与胆碱相似，掺入体内磷脂。[3]

四、砷在人体内的代谢

砷经由食入会吸收 60-90%。经由吸入吸收 60-90% ，尘埃粒径的大小会决定沉着的部位。而经由皮肤吸收的极少。砷在吸收之后会分布到肝、脾、肾、肺、消化道，然后在暴露后四周之后大概只在皮肤、头发、指甲、骨头、牙齿还存有少量，其它的都会迅速地被排除掉。

在人体内，五价砷和三价砷会互相转换，而也许代表去毒的甲基化则多半在肝脏进行。甲基化的能力会因砷暴露量增加而减低，然而，甲基化的能力是可以被训练的，若长时间暴露低浓度的砷，则之后再暴露在高浓度砷时甲基化能力会增强。[8]这接甲基化的砷会由肾脏、排汗、皮肤脱皮、或指甲头发等排除。而海产中的砷化物无法在人体内转化而成，通常也以原貌由尿液排除。无机砷通常在两天内排除，海产所含的砷化合物亦然。[15]

五、毒性机理

三价砷会抑制含 -SH 的酵素，五价砷会在许多生化反应中与磷酸竞争，因为键结的不稳定，很快会水解而导致高能键 ( 如 ATP) 的消失。氢化砷被吸入之后会很快与红血球结合并造成不可逆的细胞膜破坏。[4]低浓度时氢化砷会造成溶血 ( 有剂量 - 反应关系 ) ，高浓度时则会造成多器官的细胞毒性。肠胃道、肝脏、肾脏毒性：肠胃道症状通常是在食入砷或经由其它途径大量吸收砷之后发生。肠胃道血管的通透率增加，造成体液的流失以及低血压。肠胃道的黏膜可能会进一步发炎、坏死造成胃穿孔、出血性肠胃炎、带血腹泻。[17]

砷的暴露会观察到肝脏酵素的上升。慢性砷食入可能会造成非肝硬化引起的门脉高血压。急性且大量砷暴露除了其它毒性可能也会发现急性肾小管坏死，肾丝球坏死而发生蛋白尿。[8]

心血管系统毒性：因自杀而食入大量砷的人会因为全身血管的破坏，造成血管扩张，大量体液渗出，进而血压过低或休克，过一段时间后可能会发现心肌病变，在心电图上可以观察到 QRS 较宽， QT interval 较长， ST 段下降， T 波变的平缓，及非典型的多发性心室频脉。至于流行病学研究显示慢性砷暴露会造成血管痉挛及周边血液供应不足，进而造成四肢的坏疽，或称为乌脚病，在台湾饮用水含量为 10-1820ppb 的一些地区曾有此疾病盛行。有患乌脚的人之后患皮肤癌的机会也较高，不过研究也显示这些饮用水中也有其它造成血管病变的物质，应该也是引起疾病的一部份原因。[14]

在智利的 Antotagasta 曾经发现饮用水中的砷含量高到20-400ppb ，同时也有许多人因此而有雷诺氏现象及手足发钳，解剖发现小血管及中等大小的血管已纤维化并增厚以及心肌肥大。[7]

神经系统毒性：砷在急性中毒 24-72 小时或慢性中毒时常会发生周边神经轴突的伤害，主要是末端的感觉运动神经，异常部位为类似手套或袜子的分布。中等程度的砷中毒在早期主要影响感觉神经可观察到疼痛、感觉迟钝，而严重的砷中毒则会影响运动神经，可观察到无力、瘫痪 ( 由脚往上 ) ，然而，就算是很严重的砷中毒也少有波及颅神经，但有可能造成脑病变，有一些很慢性中毒较轻微没有临床症状，但是做神经传导速度检查有发现神经传导速度变慢。[2]慢性砷中毒引起的神经病变需要花也许长达数年的时间来恢复，而且也很少会完全恢复。追踪长期引用砷污染的牛奶的小朋友发现其发生严重失聪、心智发育迟缓、癫痫等等脑部伤害的机率比没有暴露砷的小朋友高。( 但失聪并没有在其它砷中毒的研究中发现 ) [1]

皮肤毒性：砷暴露的人最常看到的皮肤症状是皮肤颜色变深，角质层增厚，皮肤癌。全身出现一块块色素沈积是慢性砷暴露的指标 ( 曾在长期饮用 >400ppb 砷的水的人身上发现 ) ，较常发生在眼睑、颞、腋下、颈、乳头、阴部，严重砷中毒的人可能在胸、背及腹部都会发现，这种深棕色上散布白点的病变有人描述为「落在泥泞小径的雨滴」。[18]

砷引起的过度角质化通常发生在手掌及脚掌，看起来像小粒玉米般突起，直径约 0.4-1cm。在大部分砷中毒的人皮肤上的过度角质化的皮肤病变可以数十年都没有癌化的变化，但是有少部分人的过度角质化病灶会转变为癌症前期病灶，跟原位性皮肤癌难以区分。[13]

呼吸系统毒性：现在极少见暴露于高浓度砷粉尘的精炼工厂工人会发现其呼吸道的黏膜发炎且溃疡甚至鼻中隔穿孔。研究显示这些精炼工厂工人和暴露于含砷农药杀虫剂的工人有得肺癌机率升高的情形。[19]

血液系统：不管是急性或慢性砷暴露都会影响到血液系统，可能会发现骨髓造血功能

被压抑且有全血球数目下降的情形，常见白血球、红血球、血小板下降，而嗜酸性白血球数上升的情形。红血球的大小可能是正常或较大，可能会发现嗜碱性斑点。[9]

生殖危害：砷会透过胎盘而我们发现脐带血中砷的浓度和母体内砷的浓度是一致的，曾有一个怀孕末期服用砷的个案报告，马上生产而新生儿在 12 个小时内就死去，解剖发现肺泡内出血，脑中、肝脏、肾脏中含砷浓度都很高。[6]针对住在附近或在铜精炼厂工作的妇女做的研究发现她们体内的砷浓度都有升高，而她们发生流产及生产后发现先天畸形的机会都较高，先天畸形是一般人的两倍，而多次生产皆发现先天畸形的机会是一般人的五倍，不过因为这些妇女还有暴露于铅、镉、二氧化硫，所以不能排除是其它化学物质引起的。[11]

致癌性：慢性砷食入与皮肤癌有密切相关，而可能也和肺癌、肝癌、膀胱癌、肾脏癌、大肠癌有关。致癌性 ：慢性砷食入与皮肤癌有密切相关，而可能也和肺癌、肝癌、膀胱癌、肾脏癌、大肠癌有关。关于砷是如何引发癌症的机转还不清楚，可能是与干扰脱氧核糖核酸的复制及修复的酵素有关。关于砷是如何引发癌症的机转还不清楚，可能是与干扰脱氧核糖核酸的复制及修复的酵素有关。但是在动物实验中并没有发现癌症增加的情形。但是在动物实验中并没有发现癌症增加的情形。

皮肤癌：在长期食用含无机砷的药物、水以及工作场所暴露砷的人的研究中常常会发现皮肤癌。通常是全身的，但是在躯干、手掌、脚掌这些比较没有接触阳光的地方有较高的发生率。而一个病人有可能会发现数种皮肤癌，发生的频率由高到低为原位性皮肤癌、上皮细胞癌、基底细胞癌、以及混合型。在台湾乌脚病发生的地区有72% 发生皮肤癌的病人也同时发现皮肤过度角质化以及皮肤出现色素沉积。[12]一些过度角质化的病灶（边缘清楚的圆形或不规则的 1mm 到 >10cm 的块状）后来变为原位性皮肤癌，而最后就侵犯到其它地方。砷引起的基底细胞癌常常是多发而且常分布在躯干，病灶为红色、鳞片

状，萎缩，难和原位性皮肤癌区分。砷引起的上皮细胞癌主要在阳光不会照到的躯干，而紫外线引起的常常在头颈部阳光常照射的地方发生，我们可以靠分布来区分砷引起的或是紫外线引起的，然而我们却很难分是砷引起的还是其它原因引起的。[20]流行病学研究发现砷的暴露量跟皮肤癌的发生有剂量 — 反应效应。而在葡萄园工作由皮肤及吸入暴露砷的工人的流行病学研究发现因为皮肤言而死亡的比率有升高。

肺癌：暴露三氧化砷的精炼厂工人及五价砷农药的研究校正过二氧化硫及抽烟的暴露之后显示肺癌发生的机率较高。

六、砷过量表现

砷的毒性与其化合物有关，无机砷氧化物及含氧酸是最常见的砷中毒的原因。 通过尿砷检测可确定是否中毒，暂行标准是尿砷含量达0.09mg/L以上为中毒。检测发砷也可以了解砷中毒情况，中毒暂行标准为发砷含量达到0.06μg/g以上为中毒。但受环境污染的影响，各地区应有该地区的发砷正常含量的标准。

七、砷的相关性治疗

急性暴露 ：送到医院前应确保病人呼吸到畅通且有呼吸及脉搏，并与就近的毒理单位联络。[16]

若是皮肤暴露就要冲洗，但是对小孩或老人要注意不可造成失温。

若是眼睛暴露也是用水冲洗至少 15 分钟，假如可以的话应该移除隐形眼镜。

若食入大量砷，在食入一小时内给予活性碳 (1mg/Kg ，大人通常为 60-90mg ，

小朋友通常是 25-50mg) 最有效，若没有呕吐也可以洗胃，此时必须确定病人意识清醒且要注意呼吸到的畅通，避免呕吐及吸入呼吸道。因为体液的大量流失，有症状的病人必须要从静脉补充并以机器监视心脏节律，就算是没有低血压症状的病人也应补充水分，并且我们要纪录尿量已评估体意补充的情形，若有需要，病人应送入加护病房随时补充体液，若有肾衰竭应接受透析治疗。[10]

可以考虑螯合治疗的药物 DMSA(dimercaptosuccinic acid) （口服），建议使用剂量为每八小时 10 μ g/Kg 或是 350mg/m2 给五天，之后每十二小时给 10 μ g/Kg 给 14 天。至于口服 D-penicillamine 虽然有报告对小孩子的急性砷中毒有效，但是对实验动物却没有效果。

对于急性砷化氢暴露主要在维持肾功能及输血补充被破坏的红血球。

在砷暴露来源不清楚时，最好不要让病人出院，应在相关机关确定其居住或工作环境安全后才让病人出院，以免进一步的暴露。

慢性暴露：找出砷暴露的来源并避免进一步的暴露，有研究显示曾暴露砷的小孩在离开暴露源之后曾经升高的尿中砷就逐渐下降。[5]砷引起的周边神经病变要耗时数月恢复，且少有恢复完全。至于螯合治疗（曾有人使用 BAL ）对神经病变的效果目前不明。

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