粉针剂冷冻干燥工艺及质量技术探讨

冻干粉针剂是药品研发中的一种新的类型，冻干粉针剂的制备需要在低温下展开，非常适用于很多热敏性物质。微生物、蛋白质等在冻干制备过程中生物活性不会丧失改变，正是因为这些特点，近年来在临床上有着非常广泛的应用，具有非常广阔的发展前景。冻干粉针剂在生产过程中对于冻干工艺有着十分严格的要求，必须要提高其质量技术应用规范性和有效性，使冻干粉针剂生产质量得到保证，本文就此展开了研究分析。 1 冻干粉针剂

1.1 冻干粉针剂发展现状

早在二十世纪三十年代，国内微生物学家开始对盐水预冻展开研究，对蒸发器进行抽真空处理，之后采取吸水剂方式制作冻干菌毒种，并将其保存。之后在二十世纪五十年代，国内很多企业开始进行冻干疫苗的批量生产，主要应用在动物方面。在六七十年代，有部分企业开始将该项技术应用在冻干疫苗以及血浆生产中，从此冷冻干燥技术真正意义上开始应用在我国制药以及食品行业。 1.2 冻干粉针剂定义

冻干粉针剂是指对无菌药品溶液迅速降温处理，置于真空加热状态，通过液体的升华特性将其中的水分去除，生产出有着非常好冻结状态的无菌粉注射剂，满足临床实际使用需求。 1.3 冻干粉针剂特点

与常见粉剂以及水剂相比，冻干粉剂有着非常好的稳定性，含水量最低可以控制在0.01%以下，不会被水解。在进行冻干粉针剂的生产时需要严格按照GMP规范中的无菌要求进行，避免被污染。冻干粉针药品在实际应用中往往会较为均匀地分布在冻干冰架内，从结构角度而言会一定程度上增大药物表面积，起效速度快于一般的粉针，生物利用度能够有显著提高。另外，冻干粉针剂的科技含量相对较高，

能够通过一定的技术手段使药物形成脂质体或者微囊化，作用于人体迅速达到靶器官，还能够起到控制释放效果。生产过程中还会结合实际需要对药物生产工艺以及冻干载体进行适当的调整，保证两种药物能够在特殊条件下复合，发挥协同作用，提高药物治疗效果。 2 冻干粉针剂工艺控制

冻干粉针剂类药品按照报批的生产工艺生产，根据报批处方配制后形成无菌药液，按规格进行分装/灌装，之后放入冷干设备进行冷冻干燥，冷干设备以真空冷冻干燥机为主，即冻干机。冻干工艺大致可以分为以下几个过程，分别为：预冻阶段、一次升华阶段、二次升华阶段及后处理阶段。

（1）预冻阶段，产品的预冻主要是对产品进行定型，为之后的真空升华提供方便，如果预冻工作效果不理想，那么在抽真空过程中药品可能会向瓶外冒出，严重影响到产品的质量（装量减少）。如果在冷冻过程中冷冻的温度控制效果差，那么会很大程度上延长产品冷冻时间，导致能源严重浪费，甚至会使部分药物的活性或药效受到影响。

需要冻干处理的药物，首先按照报批工艺标准要求制作为液体，之后在确定冻型时，做好物质含量的控制，最理想的含量是10%-15%，增大产品溶液表明积或者降低产品溶液厚度都能够更好的发挥升华作用，想要确保升华效果，药品在生产过程中将分装厚度控制在10cm以内。在产品预冻方面一般以冻干箱内预冻方式为主，将产品直接放置在冻干箱，冻干机冷冻机制冷。早期的规模化生产中，为了进出箱方便，会选择金属托盘分装西林瓶等，之后用托盘进出冻干箱。近些年来机械自动化技术不断应用到药品生产中，现在较为流行的进出箱方式为：使用AGV小车（自带A级层流）进行程序控制的自动进出箱操作。预冻工艺需要快速冷冻，如果冷冻速度过慢，冷冻过程中容易有较大冰晶出现，甚至会导致细胞死亡。另外，在实际冷冻时，晶体大小对产品干燥速度以及溶解速度同样有着一定的影响，冷冻时冰晶控制越小，干燥之后越能够将产品的结构反应出来。

（2）一次升华阶段，属于干燥的第一阶段，这一阶段升华温度与产品的共熔点较为接近，如果产品温度与共熔点相比低出太多，那么升华的速度会受到非常大影响，最终延长干燥时间。

在冷冻干燥过程中还需要做好冻干箱内压强（真空度）的控制，确保冻干箱内的压强处于合适的范围，压强过高或过低均不利于干燥。压强越低越能方便升华，但会影响到热的传导；如果热传动速度过慢，那么产品获取的能量将持续减少，进而导致升华速率受到影响。相反压强越高不利于升华过程。大量实验研究表明：如果冻干箱内压强低于0.1毫巴，可以忽略箱体内对流传热；如果超过0.1毫巴，那么会很大程度上增加对流传热。在产品升华干燥阶段，热量主要来自于冻干箱板层，因此，实际生产过程中需要重视对板层温度的控制，避免產品干燥温度超过产品的崩解温度，将冻结产品温度控制在共熔点内。 （3）二次升华阶段，属于干燥的第二阶段，该阶段是产品中冰完全升华之后产品内部还会残留少量水分，可以采用迅速加温至最高允许温度方式，这样能够将残余的少量水分有效去除，使解吸干燥时间得到明显减少。

为了减少干燥时间，迅速升温，还可以适当的改动板层传热，一般以控制箱内压强方式为主，产品达到预设温度后，先恢复真空，最大限度减少产品内残余水分。产品在生产过程中如果温度达到上限，且上限温度持续时间超过2h，那么就能够结束冻干，闭合冷凝器以及冻干箱阀门；如果此时冻干箱内压强有明显升高，那么需要提高重视，分析压强升高的原因。

（4）后处理阶段，在完成药品的冻干之后，对冻干箱进行掺气（释放真空，掺入无菌干燥的空气）、全压塞操作（如冻干品为西林瓶加半压塞物料时），之后出箱保存或进入下一工序。部分药品可能会与控制中的物质发生反应，药品性能改变，针对这部分药品可以采取掺入氮气替代空气的方式。冻干箱中的机械设备需要采取特殊工艺设计，箱内加塞在塞和瓶的质量方面有着较高的要求，必须确保瓶子高度、内径、塞外径等误差足够小，塞子可以选择丁基胶塞。

3 冻干粉针质量控制

首先，遵循“质量源于设计”、“药品生命周期”等理论思想，应做好冻干粉针剂生产工艺的设计。冻干粉针剂生产质量的控制需要从源头抓起，在设计之前，企业对自身产品品种的特点应有充分全面的分析研究，明确产品的特性以及对其的定位，对生产过程中各个环节的风险点有充分分析考虑评估，明确无菌操作的要求制定标准程序，建立培训及考核计划等。

其次，制定完善的产品质量管理体系，药品的生产必须要有科学合理的质量体系作为支撑，涉及人、机、料、法、环等方方面面，企业需要对这些因素综合分析评估，建立完善的质量体系，配置相应的操作标准程序、岗位职责以及管理程序等一系列文件，实现对各项质量活动的有效控制，确保产品质量的均一性以及稳定性。

再次，生产设备作为制药工艺中重要的组成部分，而冻干机为冻干工艺中的主要关键设备，设备本身性能对于冻干产品质量至关重要，所以应做好主要设备的设备选型，通过风险评估等手段选取适合自身产品生产的设备。企业结合产品特点，选择信誉良好的设备供应商。在设备风险评估以及验证时，设备供应商应能够提供全面的设备参数以及设备构造原理图等信息，明确可能会出现的故障以及问题，提前制定预防措施，提供稳定的售后以及技术服务。

最后，冻干粉针剂生产工艺过程控制尤为重要，以无菌操作为首要条件，充分考虑自动化技术（AGV小车）在生产环节的应用（减少人工操作带来的质量风险）；按照新版GMP的要求，对生产过程中关键工序环境的微生物以、悬浮粒子进行动态、实时监测，并及时对其数据进行评估分析、制定纠正预防措施；确保整个生产过程处于无菌可控状态。 4 结语

随着人们生活水平的不断提高，健康意识的不断加强，人们对药品质量的期望值越来越高，尤其是随着国家重点规划的生物产业大力发展以及近年来我国中药注射剂的大量应用（市场规模/需求不断增

大），冻干粉针剂的生产也将会因其在生物领域和中药领域方面的优势和特点而迅猛发展。