成骨性骨转移的发生机制及其诊治现状

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·ｌｌ３６·　中国肿瘤临床　２０ｏ７年第３４卷第１９期　过趋化因子系统、整合素家族以及基质金属蛋白酶　家族（ＭＭＰｓ）等众多细胞因子的趋化、侵袭及粘附作　用，从原发灶部位到达骨组织。肿瘤细胞到达骨组织　性，刺激成骨细胞的增殖及活性。此外，甲状旁腺素　相关蛋白（ＰＴＨｒＰ）是重要的溶骨性刺激因子，蛋白　酶可通过裂解ｔＰＴＨｒＰ．使其成为无活性片段．从而减　少骨吸收。　微环境后，与骨组织各自所分泌细胞因子相互作用，　破坏正常骨组织中成骨细胞／破骨细胞平衡．从而导　致成骨性骨转移。　１．１破骨细胞激活　１．２．４其它　成骨性骨转移发生过程中相关细胞因　子还包括：成纤维生长因子（ＦＧＦｓ）、骨形态发生蛋　白（ＢＭＰ）及血小板源性生长因子（ＰＤＧＦ）等，均具有　目前．多数学者认同破骨细胞的激活是所有骨　转移发生的重要先决条件。破骨细胞增生在成骨性　骨转移中重要理论依据是．破骨细胞通过溶骨性破　刺激成骨细胞增殖及新骨形成作用．对成骨性骨转　移的发生起到重要作用。　２成骨性骨转移诊断　坏可释放并激活存在于骨组织中一系列细胞因子．　而后者对维持肿瘤细胞在骨组织中生存和恶性增殖　是必需的。随着成骨细胞激活，病理性成骨逐渐明　显，最终形成成骨性转移。前列腺癌通常被认为是成　２．１放射影像学检查　２．１．１　Ｘ线及ＣＴ成骨性骨转移主要Ｘ线表现呈　棉团状、牙质样、磨玻璃状的密度增高影。在骨转移　早期，病变限于髓腔内，Ｘ线可出现假阴性；只有在　出现广泛新骨形成时Ｘ线才显示病变。ＣＴ对骨皮　质破坏的诊断较敏感．可显示骨质破坏范围及软组　骨性转移的典型，临床试验显示抑制破骨细胞作用　可减少前列腺癌成骨性骨转移发生ｌ２］。　１．２细胞因子作用　１．２．１　内皮素一ｌ（ＥＴ—１）　内皮素（ＥＴ）有ＥＴ—ｌ、　ＥＴ一２、ＥＴ一３三种异构体。ＥＴ一１是一个强效血管收　缩剂．可以在能引起成骨性改变的乳腺癌细胞株中　表达．在骨骼微环境中，它能促进骨质形成及成骨细　织受累情况。ＣＴ可用以观察颅底、脊柱与骨盆等复　杂部位的病灶，明确病灶与周围结构的关系，还可以　发现Ｘ线阴性、隐匿的微小病变。　２．１．２骨扫描骨扫描对早期骨转移灶敏感，能检　出全身多发骨转移灶．是目前检测骨转移的最常用　手段。应用较多的诊断药物是‰锝一亚甲基二膦酸　盐（９９－Ｔｃ—ＭＤＰ），它尤其对具成骨活性的骨组织具有　亲和力。成骨性骨转移由于血流量增加及骨无机质　胞增殖。ＥＴ受体包括：ＥＴ—Ａ、ＥＴ—Ｂ。不管在癌症早　期还是在转移阶段．前列腺癌组织中都可观察到有　过多ＥＴ—Ａ表达，而几乎未见ＥＴ—Ｂ表达ｌ３］。另有研　究发现．选择性ＥＴ—Ａ受体拮抗剂能阻断前列腺癌　中ＥＴ—ｌ的增殖效应．并抑制前列腺癌骨转移的成　骨细胞增殖ｌ４　］。　循环，核素易被检测到，故骨扫描敏感性高于平片且　其改变明显早于放射影像学改变　．但其特异性差．　一些骨的炎症、外伤、退变等均可出现阳性结果。在　１．２．２转化生长因子一Ｂ（ＴＧＦ—Ｂ）ＴＧＦ—Ｂ家族中　许多成员具强烈的刺激成骨作用。ＴＧＦ—Ｂｌ能增强　骨髓基质细胞增殖和成骨细胞分化．并通过削弱肿　应用骨扫描诊断骨转移时，应注意区分假阳性、假阴　性问题。　２．１．３　ＭＲＩ　ＭＲＩ对可疑骨转移周边的软组织有较　瘤坏死因子一０【（ＴＮＦ一０【）诱导的ｃａｓｐａｓｅ基因表达，　抑制ＴＮＦ一０【诱导的鼠成骨细胞凋亡ｌ６］。ＴＧＦ—Ｂ２可　以刺激体外培养的成骨细胞的增殖．也能促进体内　骨质的形成。Ｓｈａｈ等　将转染表达显负性的ＴＧＦ—Ｂ　Ⅱ型受体逆转录病毒的骨髓干细胞移植人患有前列　腺癌的Ｃ５７ＢＬ／６小鼠后发现．小鼠的存活率显著提　高．骨质破坏程度减轻，对抗肿瘤特异性Ｔ细胞活　性明显增强。　好的显示．在诊断脊柱转移时其敏感性为８３％一　９３％．特异性为９０％一９７％隅］。此外．弥漫加权及造影　增强的应用可精确区分良恶性病变　］，但检测转移　到骨皮质的肿瘤．ＭＲＩ敏感性不如ＣＴ。ＭＲＩ和ＣＴ　检查不必重复进行。　２．１．４　ＰＥＴ　目前临床常用　氟一脱氧葡萄糖（　Ｆ—　ＦＤＧ）作为ＰＥＴ检查示踪剂，它既可显示软组织病　变．也可显示骨骼病变，尤其对溶骨性骨转移敏感性　肿瘤细胞能合成蛋白酶（如前列腺　和特异性均较高。成骨性骨转移肿瘤细胞成分相对　少．且具有相对较低的糖酵解水平，较少摄取　Ｆ—　ＦＤＧ．因而　Ｆ—ＦＤＧ　ＰＥＴ对成骨性骨转移可能较常　规９９－Ｔｃ—ＭＤＰ骨扫描敏感性差ｌ１。。。可见，ＰＥＴ在成骨　１．２－３蛋白酶特异性抗原），后者可进一步激活其他成骨细胞刺激　因子，目前文献涉及的常见因子有ＴＧＦ—Ｂ与胰岛素　样生长因子（ＩＧＦ—１）。蛋白酶可通过蛋白水解作用，　将无活性ＴＧＦ—Ｂ前体裂解成有活性的ＴＧＦ—Ｂ，从　性骨转移诊断上并无明显优势，不适于作为首选检　查方法。　而发挥其促成骨作用。ＩＧＦ—ｌ大量存在于成骨细胞　中．对成骨细胞增殖、分化、凋亡等有重要作用。蛋白　２．２骨代谢生化指标　骨代谢生化指标包括骨形成与骨吸收标志物，　酶可将ＩＧＦ—ｌ从结合蛋白上裂解下来，增强其活　维普资讯 http://www.cqvip.com

２００７年第３４卷第１９期　成骨性骨转移的发生机制及其诊治现状　·ｌ１３７·　其中骨形成标志物包括骨特异性碱性磷酸酶（ＢＡＰ）　及血清Ｉ型原胶原氨基末端前肽，骨吸收标志物有　尿Ｉ型胶原交联氨基末端肽（ＮＴｘ）、Ｉ型胶原羧基末　端终肽、吡啶酚（ＰＹＤ）及脱氧吡啶酚（ＤＰＤ）。虽然一　些良性肝脏、骨骼疾病可有碱性磷酸酶的升高．但血　清ＢＡＰ更有特异性，其升高常提示骨无机质循环增　加及可能存在骨转移，它在成骨性骨转移如前列腺　癌骨转移中升高更为明显。尽管骨代谢生化指标在　痛。由于其抑制骨髓生长的毒性作用而受到限制，故　要求患者治疗前白细胞＞３．５ｘ１０９／Ｌ、血小板＞９０ｘ１０９／　Ｌ，治疗后定期检测全血及血小板计数，对进行过细　胞毒素治疗患者、放化疗后出现严重骨髓功能障碍　及严重肝肾功能损害者禁忌使用核素治疗　。　３．４手术治疗　虽然成骨性骨转移Ｘ线表现为骨密度增加，但　事实上由于骨生长紊乱，转移骨硬度显著变弱，也有　可能引起病理性骨折。手术治疗的目的是治疗和防　前列腺癌成骨性骨转移患者中常是升高的，但在经　抗雄激素治疗时，这些标志物一特别是骨吸收标志　物同样会升高，故不能单纯依靠骨代谢生化指标来　诊断骨转移。　综上．在临床中对成骨性骨转移的诊断，仍然首　选全身骨扫描．阳性者应行Ｘ线、ＣＴ或ＭＲＩ进一步　证实，阴性者也应对有症状部位行Ｘ线、ＣＴ或ＭＲＩ　进一步检查，直至判断该处为正常、良性病变或转　移。最后若仍无法确定．可对患处行骨髓活组织检查　以确诊。骨代谢生化指标虽然不能确诊骨转移，但在　骨转移的诊断、监测病情变化、预测治疗效果和预后　中也发挥着积极的作用ｌｌ　。　３成骨性骨转移治疗现状　骨转移的发生提示肿瘤已经进展至晚期，疼痛　是骨转移患者最突出表现．而成骨性骨转移一般较　其他类型生长缓慢．少或无溶骨性骨破坏及高钙血　症．病理性骨折亦少见。成骨性骨转移治疗原则是缓　解疼痛．预防和治疗病理性骨折，改善生活质量，延　长生存期。　３．１内科治疗　化学治疗及内分泌治疗对原发肿瘤及骨转移病　灶均具有治疗作用．根据原发肿瘤的生物学特征、病　理类型及激素敏感性采用不同的治疗方案．其治疗　效果取决于肿瘤对药物的敏感程度。疼痛的药物治　疗应采取个体化原则．综合考虑患者疼痛类型、社会　心理和经济因素，严格遵循世界卫生组织的“三级止　痛”方案实施。　３．２外照射　外照射治疗在骨转移治疗中的最大作用是缓解　和控制骨痛．但很少能治愈，对预后影响小，因此在　治疗时应以最少并发症和最简单方法为原则＿ｌ２］。外　照射治疗主要用于单发病灶的治疗．对于广泛成骨　性骨转移患者．如果转移病灶不相邻．尽管可设大野、　多野或半身照射．却可能引起严重并发症的发生。　３．３放射性核素　放射性核素治疗骨转移是利用亲骨性放射性物　质进行体内辐射治疗．可直接杀伤肿瘤细胞，使瘤体　缩小和被破坏．同时抑制致痛化学物质分泌，缓解疼　止病理性骨折，减少体内肿瘤负荷、减轻症状，使骨　骼系统得以强化固定，能尽早负重。常用方法有肿瘤　祛除、骨水泥填塞、内固定、外固定等。许多专家认为　只要掌握手术适应证，选择合适的手术方式，可以缓　解疼痛、提高生活质量并有可能延长患者生命。　３．５双膦酸盐类药物　双膦酸盐类药物主要作用于破骨细胞，而成骨　性骨转移的代表是前列腺癌，故双膦酸盐类对前列　腺癌骨转移的作用备受争议。但病理组织切片提示　成骨性骨转移破骨细胞活性也会增加．且有研究证　实．唑来膦酸对多种肿瘤引起的溶骨性、成骨性和混　合性骨转移均有较好疗效。唑来膦酸在体外可抑制　前列腺癌细胞增殖及诱导凋亡．在动物体内可减少　成骨性转移及溶骨性破坏＿ｌ３］。已有临床研究证实．唑　来膦酸能明显减少前列腺癌骨转移骨相关事件　（ＳＲＥｓ）发生率．提高无ＳＲＥｓ生存时间Ｅｌ４］。唑来膦酸　成为首个被批准用于激素治疗失败前列腺癌骨转移　的双膦酸盐。　３．６　内皮素受体拮抗剂　成骨性骨转移中肿瘤细胞分泌的ＥＴ一１能刺激　成骨细胞增殖、促进新骨形成，但在成骨性骨转移动　物模型中，可被ＥＴ—Ａ受体拮抗剂所阻断＿４］，ＥＴ—Ａ　受体拮抗剂可使肿瘤骨转移灶数目减少、肿瘤减小　。　有临床试验发现ｌｌ５］，ＥＴ—Ａ受体拮抗剂Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ能　延长前列腺癌临床和血ＰＳＡ进展的时间，并能缓解　骨转移灶部位顽固性疼痛。另有临床试验结果显示ｌｌ　，　同时检测反映骨转移程度的骨代谢标志物ＮＴｘ、碳　端肽（ＣＴｘ）和ＤＰＤ的水平，发现这些指标的水平用　药组较安慰剂组有明显降低。目前，对ＥＴ＿Ａ受体拮　抗剂的临床研究仍在进行中．以上研究提示抑制内　皮素可能会成为成骨性骨转移临床治疗新方法。　总之．成骨性骨转移的治疗需要多学科密切协　作．不能单一应用一种方法．也不能只重视骨转移而　忽视原发肿瘤和其他部位转移瘤的治疗。只有科学　的综合运用多学科手段，合理选用不同治疗方法，才　能在临床工作中为成骨性骨转移患者提供安全、有　效、经济的治疗方案．最大限度地减轻患者痛苦，提　维普资讯 http://www.cqvip.com