新型吸入制剂[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 106551919 A (43)申请公布日 2017.04.05

(21)申请号 201510634476.5(22)申请日 2015.09.30

(71)申请人北京天衡药物研究院

地址100141 北京市丰台区蒋家坟329号北

京天衡药物研究院(72)发明人姜庆伟 杨文斌 张强 颜琨(51)Int.Cl.

A61K 9/72(2006.01)A61K 9/19(2006.01)A61K 45/00(2006.01)A61K 31/58(2006.01)A61P 11/06(2006.01)

权利要求书1页 说明书6页

(54)发明名称

新型吸入制剂(57)摘要

本发明涉及一种新型吸入制剂，尤其是一种适用于0-12岁儿童吸入给药的制剂。将难溶性药物与辅料混合后，采用湿磨法粉碎，得到含粒径适宜的粒子的混悬液，粒径为0.1～7μm，优选0.1～5μm；进一步优选0.1～3μm。然后经过冻干法得到固体粉末，密封即得；使用前与适于雾化的液体相混合，重新分散，得到可供儿童雾化吸入的混悬液。该制剂以固体粉末形式保存和运输，避免采用混悬液形式所导致的物理稳定性及化学稳定性不佳的问题，药物粒径基本不变，杂质增加很小，含量基本不变。与吸入粉雾剂相比，尤其适于儿童雾化给药，可采用更小粒径的药物，即使在婴幼儿呼吸较浅、有效部位沉积率偏低的情况下，也能发挥理想的药效。 C N 1 0 6 5 5 1 9 1 9 A CN 106551919 A

权 利 要 求 书

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1.一种用于儿童吸入给药的吸入制剂，其特征是通过将难溶性药物与辅料混合后，采用湿磨法粉碎，得到含粒径适宜的粒子的混悬液，然后经过冻干法得到固体粉末，密封保存即得；

所述吸入制剂，在使用前将固体粉末与适于雾化的液体相混合，重新分散，得到可供儿童雾化吸入的混悬液。

2.如权利要求1所述的吸入制剂，其特征是采用湿磨法将难溶性药物粉碎得到含粒径适宜的粒子的混悬液时，药物粒径的范围为0.1μm～7μm。

3.如权利要求1所述的吸入制剂，其特征是采用湿磨法将难溶性药物粉碎得到含粒径适宜的粒子的混悬液时，药物粒径的范围为0.1μm～5μm。

4.如权利要求1所述的吸入制剂，其特征是采用湿磨法将难溶性药物粉碎得到含粒径适宜的粒子的混悬液时，药物粒径的范围为0.1μm～3μm。

5.如权利要求1所述的吸入制剂，其特征是所述的适于雾化的液体，包括纯水、生理盐水、注射用葡萄糖溶液的一种或几种。

6.如权利要求1所述的吸入制剂，其特征是所述辅料包括冻干保护剂和助悬剂。7.如权利要求6所述的吸入制剂，其特征是所述选自糖类，包括乳糖、蔗糖中的一种或几种。

8.如权利要求6所述的吸入制剂，其特征是所述助悬剂为吐温类，优选吐温-80。9.如权利要求1所述的吸入制剂的制备方法，其特征是包括如下步骤：1)采用湿磨法将难溶性药物粉碎成粒径适宜的粒子，粒径的范围0.1μm～7μm；2)分装，真空冻干，得到固体粉末，3)密封，即得。

10.如权利要求9所述的吸入制剂的制备方法，其特征是将难溶性药物粉碎成粒径适宜的粒子时，粒径的范围0.1μm～5μm，进一步优选0.1μm～3μm。

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说 明 书新型吸入制剂

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技术领域

本发明涉及一种新型吸入制剂，尤其是一种适用于0-12岁儿童吸入给药的制剂，属于药物制剂领域。

[0001]

背景技术

哮喘是儿童时期最常见的呼吸道慢性疾病之一，2000年调查我国0-14岁城市儿

童哮喘的患病率为0.5-3.4％。儿童哮喘的临床治疗最常见的方法就是通过吸入方式，进行局部给药，一方面直接作用于目标器官，另一方面避免全身性的副作用。如果需要吸入给药的是难溶性药物，例如强效皮质激素，通常制成吸入粉雾剂的形式主动吸入，具有携带方便，快速给药、迅速起效的优点。但是对于儿童而言，一方面由于年幼而肺活量不足，另一方面本身患病也导致呼吸能力较弱，因此很难有效主动吸入粉雾剂，有鉴于此，通常儿童吸入用药都是做成混悬液，通过雾化泵将混悬液雾化后，通过呼吸将雾化后的药液吸入呼吸道，例如阿斯利康公司的普米克令舒(吸入用布地奈德混悬液)。但是，这种混悬液，由于是非均相体系，而且药物的粒径非常小，表面积较大，导致稳定性不好，表现为一方面由于表面能较大，保存和运输过程中，药物微粒容易聚集沉淀，导致药物粒径变大，物理稳定性不好，另一方面较大的表面积易发生水解氧化等降解反应，导致化学稳定性也欠佳。

[0002]

发明内容

为克服现有儿童用吸入制剂的缺陷，申请人发明了一种新型吸入制剂，该吸入制剂采用将难溶性药物与辅料混合后，湿磨法粉碎得到含粒径适宜的粒子的混悬液，然后经过冻干法得到固体粉末，密封保存；使用前，将固体粉末与适于雾化的液体相混合，重新分散，得到可供儿童雾化吸入的混悬液。[0004] 本发明所述的新型吸入制剂，包括粒径适宜的药物粒子及辅料。所述粒径适宜的药物粒子，粒径的范围0.1μm～7μm，优选粒径的范围0.1μm～5μm；进一步优选0.1μm～3μm。辅料包括冻干保护剂、助悬剂，所述冻干保护剂选自糖类，包括乳糖、蔗糖等中的一种或几种，所述助悬剂选自表面活性剂，优选吐温类，进一步优选吐温-80。[0005] 通常用于吸入的药物的粒径为0.5～7μm，才能到达肺部发挥药效，因此吸入粉雾剂中的药物粒径应控制在10μm以下，其中大部分应在5μm以下，即使如此，也仅有少量药物能在有效部位沉积而起效。然而，吸入混悬液与吸入粉雾剂不同，吸入粉雾剂吸入的是药物微粒本身，而吸入混悬液吸入的是雾化后的液滴，药物粒子是包裹在液滴里的，此时雾滴分布(有效部位沉积率)与药物粒子本身的粒径关系不大，而与雾化后的液滴的粒径有关，只要雾化后的液滴的粒径依然满足上述粒径要求，有效部位沉积率是可以满足要求的。另一方面，对于吸入混悬液而言，雾滴分布(相当于有效部位沉积率)与药物粒子本身的粒径关系不大，但是难溶性药物的药效或生物利用度，与药物粒子本身的粒径有关，越细小的粒子，与作用部位的接触面积越大，相对而言，药物起效时间越短，药效或生物利用度也越高，因此，在同等的有效部位沉积率的情况下，越细小的粒子的药效或生物利用度也相对较

[0003]

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说 明 书

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高，换而言之，细小的粒子即使在婴幼儿呼吸较浅导致的有效部位沉积率偏低的情况下，也能发挥理想的药效。因此，本发明的新型吸入制剂，药物粒径的范围为0.1μm～7μm，优选粒径的范围0.1μm～5μm；进一步优选0.1μm～3μm。[0006] 本发明所述的所述适于雾化的液体，包括但不限于纯水、生理盐水、注射用葡萄糖溶液中的一种或几种。

[0007] 本发明所述的新型吸入制剂，其制备方法包括如下步骤：[0008] 1、将难溶性药物与辅料混合后，采用湿磨法粉碎，得到含粒径适宜的粒子的混悬液，粒径的范围0.1μm～7μm，优选粒径的范围0.1μm～5μm；进一步优选0.1μm～3μm；

[0009] 2、分装，真空冻干，得到固体粉末；[0010] 3、密封，即得。

[0011] 本发明所述的新型吸入制剂，使用前，将固体粉末与适于雾化的液体相混合，重新分散，得到可供儿童雾化吸入的混悬液。所述适于雾化的液体，包括但不限于纯水、生理盐水、注射用葡萄糖溶液等。

[0012] 本发明所述的新型吸入制剂，以固体粉末形式保存和运输，临用前再制成混悬液，与普通吸入混悬液相比，雾滴分布(有效部位沉积率)均无明显区别，且药物粒径较小的制剂与粒径较大相比较，雾滴分布(有效部位沉积率)还稍大一些，同时，避免了以混悬液形式保存和运输所导致的物理稳定性及化学稳定性不佳的问题，药物粒径基本不变，杂质增加很小，含量基本不变，具有良好的稳定性。与吸入粉雾剂相比，在使用方面尤其适用于0-12岁儿童雾化给药，同时药物粒径基本与吸入的液滴粒径无关，可以采用更小粒径的药物，获得更高的药效或生物利用度，即使在低龄婴幼儿呼吸较浅导致的有效部位沉积率偏低的情况下，也能发挥理想的药效。具体实施方式

[0013] 以下通过吸入用布地奈德混悬液为例，来说明本发明的具体实施方式，但不能用来限制本发明的保护范围，对于布地奈德的其他范围或其他药物的具体实施方式，可参照本发明的原理及下述实施例的操作来实施，仍在本发明的保护范围内。[0014] 实施例1含有布地奈德的新型吸入制剂

[0015]

制备工艺：

[0017] 1、采用湿磨法，设备为DYNO-MILL RESEARCH LAB珠磨机，研磨珠直径0.1mm，将布地奈德和辅料及纯水混匀后加入料斗，开机，转速每分钟1500转，通过式，研磨两次。[0018] 2、研磨好的混悬液分装到玻璃制注射用瓶中，每瓶2ml，真空冻干，得到固体粉末。

[0016]

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说 明 书

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3、加盖，密封。

[0020] 实施例2含有布地奈德的新型吸入制剂[0021] 处方：同实施例1[0022] 制备工艺：将研磨珠换成直径0.5mm的研磨珠，其余同实施例1。[0023] 实施例3[0024] 处方：同实施例1[0025] 制备工艺：将研磨珠换成直径2.0mm的研磨珠，其余同实施例1。[0026] 实施例4含有布地奈德的新型吸入制剂[0027] 处方：同实施例1[0028] 制备工艺：将研磨珠换成直径4.0mm的研磨珠，其余同实施例1。

[0029] 实施例5含有布地奈德的新型吸入制剂的粒度及雾滴分布稳定性研究[0030] 一、布地奈德微粒的粒度考察

[0031] 取本发明实施例1-4所述方法制备的含有布地奈德的新型吸入制剂，分别考察冻干前后布地奈德微粒的粒度变化，结果见下表2，[0032] 冻干前：取混悬液，放入马尔文激光粒度仪中测定粒度。[0033] 冻干后：取本品，每1瓶加入2ml生理盐水，充分振摇，使分散均匀，得到混悬液，同法测定粒度。

[0034] 表1 冻干前后药物粒度(单位μm)

[0035]

结果表明，冻干前后本品的混悬液中的药物粒度基本无变化。

[0037] 二、雾滴粒径的考察[0038] 测试方法：[0039] 所用仪器见表2.[0040] 具体操作如下：[0041] 1、组装HELOS-INHALER，选择neb模式，连接雾化器的吸嘴与INHALER的模拟喉管，检查气密性；[0042] 2、开启真空泵，调节真空度为5mbar(约相当于15L/min气体流速)至稳定；[0043] 3、旋开雾化杯盖，将药液倾入雾化杯内，旋紧雾化杯盖；[0044] 4、扣除测试背景后，启动雾化器，开始测定，雾化时间持续10s，采集数据，关闭雾化器。同法连续测定三次，处理数据及报告结果。结果见下表3.[0045] 其中，作为对照的原研上市品为阿斯利康公司生产的吸入用布地奈德混悬液(普

[0036]

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说 明 书

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米克令舒)，规格为2ml：1mg。[0046] 表2 粒度测定用仪器表

[0047]

仪器名称激光粒度仪压缩空气式雾化器[0048] [0049]

批号实施例1实施例2实施例3实施例4原研上市品

[0050]

d100.780.790.810.820.81

d502.962.802.922.882.91

d906.856.836.876.936.84

仪器型号HELOS-INHALER403C

生产商

德国新帕泰克有限公司江苏鱼跃医疗设备股份有限公司

表3 雾滴粒径的考察(单位μm)

结果表明，通过压缩空气式雾化器得到的雾滴，实施例1～4及其原研上市品的粒

径大小基本一致，与其中布地奈德药物粒子的粒径没有关系，而是取决于雾化器的雾化效果。

[0051] 三、雾滴(粒)分布[0052] 仪器：NGI(Copley公司)，共七级，参考美国药典USP35所述药用多级碰撞器法(NGI)，流速：30L/min，检测其中1、2、3、4、5、6、7级沉积的药物量，结果见表4，药液采用表2所述压缩空气式雾化器进行雾化。含量采用BP2010吸入用布地奈德混悬液标准所述方法。[0053] 表4 雾滴(粒)分布结果

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说 明 书

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结论：本品实施例1～4及原研上市品，其雾滴(粒)分布均无明显区别，且药物粒径较小的实施例1与粒径较大实施例4相比较，雾滴(粒)分布SUM值稍大一些。[0056] 实施例6含有布地奈德的新型吸入制剂的稳定性研究

[0057] 取与市售上市品吸入用布地奈德混悬液(普米克令舒)原料药粒度相近的实施例3的样品，与市售上市品分别置于40℃/RH75％及25℃/RH65％的恒温恒湿箱内，考察其加速条件及长期条件下的稳定性，结果见下表5、表6。[0058] 表5 40℃/RH75％加速条件下稳定性数据

[0055] [0059]

注：有关物质及含量测定条件同英国药典BP2010吸入用布地奈德混悬液标准。

[0061] 本品需要先每瓶加入2ml生理盐水，充分振摇，使分散均匀，得到混悬液，然后按照BP2010吸入用布地奈德混悬液标准所述方法制得供试品溶液。[0062] 结果表明，40℃/RH75％加速条件存放6个月后，本发明实施例3制备的含有布地奈德的新型吸入制剂，与市售舒米克令舒相比，粒度基本没有发生变化，有关物质没有明显增加，含量基本不变，市售舒米克令舒的粒度稍有增加，有关物质增加相对较大，含量略有下降。

[0063] 表6 25℃/RH65％长期条件下稳定性数据

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说 明 书

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结果表明，25℃/RH65％加速条件存放24个月后，本发明实施例3制备的含有布地奈德的新型吸入制剂，与市售舒米克令舒相比，药物粒径没有发生明显变化，有关物质没有明显增加，含量基本不变，市售舒米克令舒的粒度稍有增加，有关物质增加相对较大，含量略有下降。

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