·论５Ｍｕｋｏｙａｍａ善·Ｍ，ＮａｋａｏＫ，ＳａｉｔｏＹ。ｅｔａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｈｕｍａｎｂｒａｉｎｎａｔｒｉ－１１１２６２ＳｉｌｖｅｔＨ，Ｙｏｕｎｇ—ＸｕＪＭｅｄＲｅ￥ｓＯｃｔ２０１０，ｖ。１．３９Ｎｏ．１０ｕｒｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｉｎｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，１９９０，３２３Ｙ，ＷａｌｌｅｉｇｈＤ，ＢａｖｉｄｗｉｔｈａｔｒｉａｌＳ．Ｂｒａｉｎｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃｐｅｐ·（１１）：７５７—７５８６ｔｉｄｅｉｓｅｌｅｖａｔｅｄｉｎｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．ＡｍＪＣａｒｄｉｏｌ，中华神经科学会．各类脑血管疾病诊断要点［Ｊ］．中华神经内杂志，１９９６，２９（６）：３７９２００３，９２（９）：１１２４一１１２７１２刘舟，李敬诚．脑梗死患者血清脑钠素的变化及Ｉ临床意义．安徽医ａ１．Ｍａｒｋｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｌａｓ—１３７ＮｉｓｈｉｇｕｋｉｍａＫ．ＴｏｍｉｔａＭ。ＫａｇａｗａＫ，ｅｔｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｉｓＡｍ药，２００６，５（３）：１１３—１１５张春玲，康金锁．心血管病患者皿浆Ｎ端Ｂ型脑钠肽水平变化及其临床意义．中华检验医学杂志．２００６，２９（１）：３１—３４１４ｂｒａｉｎｓｐｅｃｉａｌＣｏｉｌｆｅａｔｕｒｅｏｆｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃｏｂ－ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ１２４２８ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．ＪＣａｒｄｉｏｌ，１９９６，２８（５）：１２３４—ＭｃＣｌａｔｅｈｅｙＦＤ．ＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ．２ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ．Ｐｈｉｌａｄｅｌ—ＳｕｔｔｏｎＴＭ．ＳｔｅｗａｒｔｔｉｄｅＲＡＨ．ＧｅｒｂｅｒＩＬ，ｅｔａ１．Ｐｌａｓｍａｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃｐｅｐ－ｐｈｉａ：ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００２ｌｅｖｅｌｓｉｎｃｒｅａｓｅｗｉｔｈｓｙｍｐｔｏｍｓａｎｄｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆｍｉｔｒａｌｒｅｇｕｒｇｉｔａｔｉｏｎ．１５陈子，陈怀红，陈琳迪．脑梗死患者血清ＢＮＰ与ＣＲＰ浓度的变化及临床意义．心脑血管病防治，２００８，８（４）２２５—２２６Ｊ９ＡｍＣｏｉｌＣａｒｄｉ０１．２００３，４１（１２）：２２８０—２２８７Ｋ，ｅｔａ１．ＢｒａｉｎｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅＫｏｈｎｏＭ，ＨｏｒｉｏＴ，Ｙｏｋｏｋａｗａｃａｒｄｉａｃｈｏｒｍｏｎｅｉｎ２９—３４１６ＰｅｄｒｏＪＭｏｄｒｅｇｏ，ＢｅａｔｆｉｚＢｏｎｅｄ，ＪｕａｎＪａｎｄＢｅｒｌａｎｇａ，ｅｔａ１．ＰｌａｓｍａｔｉｃＢＰｒｏｔｅｉｎｉｎＨｙｐｅｒａｃｕｔｅｅｓｓｅｎｔｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＡｍＪＭｅｄ，１９９２，９２（１）：··ＴｙｐｅＳｔｒｏｋｅＮａｔｒｉｕｒｅｔｉｃＰｅｐｔｉｄｅＣ·－ＲｅａｃｔｉｖｅｏｆＢｒａｉｎＭａｒｋｅｒｓｏｆＣｔ—ＥｖｉｄｅｎｃｅＥｄｅｍａ．．Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ１０ＲｏｓｓｉＡ，Ｅｎｒｉｑｕｅｚ—ＳａｒａｎｏｔｉｄｅｌｅｖｅｌｓｉｎＭ，ＢｕｍｅｔｔＪｒＪＣ，ｅｔａ１．Ｎａｔｒｉｕｒｏｔｉｃｐｅｐ—Ｄｏｐｐｌｅｒ—ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２００８。５（１）：１８—２３ａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｈｏｒｍｏｎａｌａｎｄ（收稿：２０１０—０５一１１）（修回：２０１０—０７—０５）ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃｓｔｕｄｙ．ＪＡｍＣｏｉｌＣａｒｄｉｏｌ，２０００，３５（５）：１２５６一１，２５（ＯＨ）２维生素Ｄ３和塞莱昔布协同对５一ＦＵ化疗的增敏作用孙根林鲍扬漪摘要目的研究塞来昔布（特异性环氧合酶一２抑制剂）联合１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，增强５一Ｆｕ对结肠癌化疗增敏作３种药物用单药、两药和３药联合干预结肠癌细胞株ＨＴ２９４８ｈ，用ＥＬＳＡ法观察干预后结肠癌细胞抑制率和单药、两药和３药联合塞莱昔布和１，２５用及其机制。方法基质金属蛋白酶一７（ＭＭＰ一７）表达变化及联用５一Ｆｕ后溶解型Ｆａｓ受体（８一ＦａｓＬ）表达的变化。结果干预结肠癌细胞株ＨＴ２９后抑制率增加，ＭＭＰ一７表达减少及８一Ｆａｓ表达减少（Ｐ＜０．０５或Ｐ＜０．０１）。结论（ＯＨ）：维生素Ｄ，协同对５一ＦＵ的增敏作用，其机制可能通过抑制ＭＭＰ一７表达，降低其对细胞表面Ｆａｓ的酶解作用，促进结肠癌细胞凋亡。关键词１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，５一ＦＵ敏感性ＳｕｎＧｅｎｌｉｎ，ＢａｏＹａｎｇｙｉ．ＴｈｅＥｆｆｅｃｔｏｆ１，２５（ＯＨ）２ＶｉｔＤ３ＣｏｍｂｉｎｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｗｉｔｈＣｅｌｅｅｏｘｌｂＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙＩｎｃｒｅａｓｉｎｇｂｙ５一ＦＵＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．ＦｉｒｓｔＰｅｏｐｌｅｏｆＨｅｆｅｉ，Ａｎｈｕｉ２３００６１，ＣｈｉｎａＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｅｎｈａｎｃｉｎｇｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆ５一ＦＵｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｂｙＡｂｓｔｒａｃｔｃｉｆｉｃＣＯＸ－２０ｂｊｅｃｔｉｖｅｅｅｌｅｅｏｘｉｂ（ａｓｐｅ－ｗｅｒｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）ｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈ１，２５（ＯＨ）２ＶｉｔＤ３ｉｎｔｈｅｃｏｌｏｎｃｅｌｌｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｅｃｏｌｏｎｅｅｌｌｌｉｎｅｓＨＴ２９ｉｎ．ｔｅｒｖｅｎｔｅｄｗｉｔｈｐｅｒｎａｔａｎｔｄｒｕｇ．ｔｗｏｄｒｕｇｓａｎｄｔｈｒｅｅｄｒｕｇｓｆｏｒ４８ｈ．ＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＭＭＰ一７ａｎｄ８一ＦａｓＬｔｉｔｅｒｗａｓｗａｓｄｏｎｅｔｈｒｏｕｇｈｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅｗｅｒｅｂｙｍｅａｎｓｏｆＥＬＩＳＡ．ＡｆｔｅｒｔｈｅｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＯＤｖａｌｕｅｓｗｅｒｅｄｏｎｅｂｙｍｅａｎｓｏｆＭ＇ＩＴ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｒａｔｅｒａｔｅｓｃａｌｃｕｌａｔｅｄ．ＲｅｓｕｌｔｓＡｆｔｅｒＨＴ２９ｃｅｌｌｓｔｒｅａｔｅｄｂｙｄｒｕｇ，ｔｗｏｄｒｕｇｓａｎｄｔｈｒｅｅｄｒｕｇｓ，ｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｃｒｅａｓｅｄ，ａｎｄｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＭＭＰ一７ａｎｄｓ—Ｆａｓｄｅｃｒｅａｓｉｎｇｗｎｓｏｂｓｅｒｖｅｄ（Ｐ＜０．０５Ｐ＜０．０１）．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｅｎｈａｎｃｉｎｇｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆ基金项目：合肥市科技局重点科研项目（合科２００７第１５号）作者单位：２３００６１安徽省合肥市第一人民医院肿瘤科通讯作者：鲍扬漪，电子信箱：ｂａｏｙｙｉ＠ｙａｈｏｏ．ｔｏｍ．ｃｎ·７４·万方数据医学研究杂志２０１０年１０月第３９卷第１０期·论吾·５一ＦＵｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｂｙｃｅｌｅｃｏｘｉｂａｎｄ１，２５（ＯＨ）２ＶｉｔＤ３ｉｎｔｈｅｃｏｌｏｎｃｅｌｌｓｍａｙｂｅｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｃｅｌｌｓｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＭＰ一７，ｒｅｄｕｃｉｎｇｔｈｅｓｈｅｄｄｉｎｇｏｆＦａｓｉｎｃｅｌｌｓｕｒｆａｃｅｂｙＭＭＰ一７，ａｎｄｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｔｈｅｃｏｌｏｎ５一ＦＵｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．ＫｅｙｗｏｒｄｓＩ，２５（ＯＨ）２ＶｉｔＤ３；５一ＦＵ；Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ结肠癌目前治疗主要以手术治疗为主，加用化疗，其中以５一Ｆｕ为主的化疗是主要辅助治疗方法，但由于部分患者对５一Ｆｕ耐药，使临床上化疗被动提高剂量，加重了药物不良反应。近年来有研究认为塞莱昔布联用二甲胺四环素协同抑制乳腺癌骨转移和１，２５（ＯＨ），维生素Ｄ，对５一Ｆｕ耐药结肠癌细胞增生起增敏作用，我们的研究发现环氧合酶一２（ＣＯＸ一２）抑制剂塞莱昔布和ｌ，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，协同在乳腺癌癌细胞株Ｈｓ５７８Ｔ中起抑制增生作用，进一步研究在结肠癌细胞株ＨＴ２９中两药协同对５一ＦＵ化疗的增敏作用及其机制，可为临床化疗提供新思路¨。１。材料与方法１．材料：结肠癌细胞株ＨＴ２９（中科院上海细胞库），ＲＰ－Ｍ１１６４０培养液（北京天竺生物公司），新生牛血清（杭州四季青生物公司），ＭＭＰ一７试剂盒（武汉博士德生物公司），ｓ—ＦａｓＬ单抗试剂盒（武汉博士德生物公司），塞莱昔布（辉瑞制药有限公司）及１，２５（ＯＨ），维生素Ｄ，（上海罗氏公司）。２．方法：（１）分组：前四组：对照组、１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，组、塞莱昔布组、１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，＋塞莱昔布组；后四组：５一Ｆｕ组、１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，＋５一ＦＵ组、塞莱昔布＋５一ＦＵ组、３药组。（２）操作步骤：①用９６孔板将ＨＴ２９细胞放置于３７℃、５％ＣＯ，无菌孵箱中培养２４ｈ左右，倒置显微镜观察细胞数，细胞贴壁铺满孑Ｌ底，ＰＢＳ冲洗３遍，加含１，２５（ＯＨ），维生素Ｄ，（１０。９ｐ．ｍｏＬ／Ｌ）、塞莱昔布（１ＩＬＬｍｏｌ／Ｌ）的无血清培养液２００扯１，培养４８ｈ。４８ｈ后，每孔取上清液１００ｐ１放在一７０℃冰冻保存，进行ＭＭＰ一７检测，每孔加Ｍ１Ｙｒ（５ｍｇ／ｍ１）２０１ｚｌ。在培养４ｈ后吸去上清液，加二甲亚砜（２．５％）１５０斗１摇床低速振动１０ｍｉｎ，细胞进行酶标仪测定ＯＤ值，计算抑制率；②基本步骤同上除加入上述药物外，同时加入５一ＦＵ使得培养液中５一ＦＵ浓度为５ｐ，ｍｏｌ／Ｌ，其余两药浓度与上相同，细胞进行酶标仪测定ＯＤ值计算抑制率，上清液进行ＭＭＰ一７和ｓ—ＦａｓＬ测定。ＭＭＰ一７和８一ＦａｓＬ测定严格按照试剂盒说明书进行。（３）共铺９６孔板５块，指标测定的上清液为５孔上清液的混合液。抑制率计算的ＯＤ值为５孔平均值。３．统计学处理：（Ｉ）抑制率的计算：抑制率＝Ｉ一实验组ＯＤ值／对照组ＯＤ值×１００％，根据金氏公式ｑ＝Ｅ（ａ＋ｂ）／Ｅａ＋Ｅｂ—Ｅａ×Ｅｂ；Ｏ＞Ｉ．１５且两者抑制率比较（Ｐ＜０．０５）即有协同效应Ｈ１。（２）实验数据以ｉ±ｓ表示，采用ＳＰＳＳｌ３．０软件使用单因素方差分析￡检验并进行两两比较及相关性检验，Ｐ＜０．０５为有统计学意义。结果在前４组中，塞莱昔布组和ｌ，２５（ＯＨ）：维生素万方数据Ｄ，联用和单用的抑制率比较，联用组和维生素Ｄ，组、塞莱昔布组相比分别Ｐ＜０．０１和０．０５，Ｑ＞１．１５。提示两药联用协同抑制ＨＴ２９细胞株增生。塞莱昔布组和１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，联用和单用的上清液中ＭＭＰ一７浓度比较，单药和对照组相比均Ｐ＜０．０１，联用组和单药组相比均Ｐ＜０．０５，显示塞莱昔布和ｌ，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，单药抑制ＨＴ２９细胞株ＭＭＰ一７表达，两药联用抑制作用更显著。４组中抑制率和上清液中ＭＭＰ一７浓度值呈负相关关系，Ｐ＜０．０５，推测ＭＭＰ一７在抑制ＨＴ２９细胞株增生中起作用（表１）。在后４组中，３药组和５一ＦＵ＋塞莱昔布组和５一ＦＵ＋１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，组抑制率比较，以５一Ｆｕ组作为对照组，３药组和５一Ｆｕ＋ｌ，２５（ＯＨ），维生素Ｄ，组、维生素Ｄ，组、５一ＦＵ＋塞莱昔布组相比分别Ｐ＜０．０１和０．０５，Ｑ＞１．１５，提示在５一ＦＵ存在时，塞莱昔布和１，２５（ＯＨ），维生素Ｄ，联用协同抑制ＨＴ２９细胞株增生。３药组和５一ＦＵ＋塞莱昔布组和５一ＦＵ＋１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，组的上清液中ＭＭＰ一７浓度比较，５一ＦＵ＋塞莱昔布组和５一ＦＵ＋１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，组和５一ＦＵ组相比均Ｐ＜０．０１，３药组和５一ＦＵ＋塞莱昔布组和５一ＦＵ＋１，２５（ＯＨ）２维生素Ｄ，组相比均Ｐ＜０．０５，显示在５一Ｆｕ存在时，塞莱昔布和１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，单药抑制ＨＴ２９细胞株ＭＭＰ一７表达，两药联用抑制作用更显著，４组中抑制率和上清液中ＭＭＰ一７浓度值及ｓ—Ｆａｓ浓度值呈负相关关系，Ｐ＜０．０５，可能在５一ＦＵ存在时ＭＭＰ一７在抑制ＨＴ２９细胞株增生中也起作用，并且推测Ｆａｓ／Ｆａｓ｝通路在促进ＨＴ２９细胞株凋亡中起作用（表２）。表１前４组抑制率及ＭＭＰ一７浓度值的比较（；±ｓ）组别抑制牢（％）ＯＭＭＰ一７（．ｇ／ｍ１）空白组（对照组）２．０３４－０．８４１，２５（ＯＨ）２维生素Ｄ３组７．０８４－２．８７１．２０４－０．２７。塞莱昔布组１１．３７±２．２６１．０７±０．２７。１，２５（ＯＨ）２维生素Ｄ３４－２５．１８±３．７１．１．４３±３．７１’１．０．６７±０．１４¨±．４胛塞苤董塑塑与维生素Ｄ，组或塞莱昔布组相比，‘Ｐ＜０．０１或（０．０５；与对照组相比，’Ｐ＜Ｏ．０１；与维生素Ｄ３组或塞莱昔布组相比，“Ｐ＜０．０５·７５··论吾·ＪＭｅｄＰｔｅｓ，Ｏｃｔ２０１０。Ｖ０１．３９Ｎ。．１０与维生素Ｄ３组或塞莱昔布组相比，‘Ｐ＜０．０１或＜０．０５；与对照组相比，。Ｐ＜０．０ｌ；与维生素Ｄ３组或塞莱昔布组相比，“Ｐ＜０．０５；与对照组相比，’Ｐ‘Ｏ．０１；与维生索Ｄ３组或塞莱昔布组相比，’’Ｐ．（Ｏ．０５讨论近年来通过对乳腺癌、肺癌、肝癌、直肠癌细胞等的药物（如阿霉素、丝裂霉素、５一ＦＵ、干扰素、白细胞介素等）研究发现Ｆａｓ／ＦａｓＬ途径凋亡起重要作用，其治疗敏感性与ＭＭＰｓ有关。１．塞莱昔布协同１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，抑制ＨＴ２９细胞增生和促进其凋亡，其中ＭＭＰ一７起重要作用：在５一Ｆｕ存在或不存在时，塞莱昔布协同１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，抑制ＨＴ２９细胞增生和促进其凋亡，可能ＭＭＰ一７起重要作用。ＭＭＰ一７通过其酶解作用使得肝素结合表皮生长因子（ＨＢ—ＥＧＦ）从细胞膜上脱落，导致胰岛素样生长因子（ＩＧＦｓ）从胰岛素样生长因子及其结合蛋白（ＩＧＦｓ—ＩＧＦＢＰｓ）形成复合物中释放；还可以激活ＴＧＦ—Ｂ，从而促进细胞增生。ＭＭＰ一７能够使死亡蛋白Ｆａｓ配体（ＦａｓＬ或ＣＤ９５），从而促进凋亡抵抗，降低了凋亡的效能”１。２．塞莱昔布和１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，抑制ＨＴ２９细胞ＭＭＰ一７表达：在５一ＦＵ存在或不存在时，塞莱昔布和１，２５（ＯＨ），维生素Ｄ，抑制ＨＴ２９细胞ＭＭＰ一７表达，其机制可能是通过抑制ＷＮＴ通路和ＩＧＦｓ—ＩＧＦ—ｌＲａｘｉｓ激活而降低ＭＭＰ一７表达。Ｔｉａｎ等在研究Ｓｍａｄ４在结肠癌转移机制中显示上调Ｓｍａｄ４通过下调Ｂ连环蛋白（Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ）的表达，直接抑制ＷＮＴ／Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ信号的激活，同时增加Ｅ一钙黏蛋白（Ｅ—ｃａｄ）表达，降低Ｂ连环蛋白／Ｔ细胞因子（Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ）靶基因转录活性，如ｃｌａｕｄｉｎ一１和ＭＭＰ一７的基因¨。，而ｘｕ等通过１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，对结肠癌细胞ＳＷ４８０的Ｅ—ｃａｄ表达影响研究认为１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，通过影响Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ核定位上调Ｅ—ｃａｄ表达，并抑制Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ转录活性，ＴＣＦ—Ｉ蛋白的表达¨ｏ；另外ｌ，２５（ＯＨ）２维生素Ｄ，能够增加ＤＤＫ一１的转录，经翻译后成为ｗｒｉｔ抑制因子，使得阻断ＷＮＴ／１３一ｅａｔｅｎｉｎ信号受体复合物的形成哺】。在前列腺癌细胞ＬＮＣＡＰ研究中证实１，·７６·万方数据体（ＶＤＲ／ＲＸＲ）复合体作用于ＢＰ３一维生素Ｄ，反应元件（ＢＰ３一ＶＤＲＥ），在转录水平直接激活ＩＧＦＢＰ一３表达＂。；而ＩＧＦＢＰ一３调节ＩＧＦｓ的循环和活性。用ＩＧＦ一１Ｒ抑制剂和刺激剂对结肠癌细胞ＨＴ２９和前列腺癌细胞ＬＡＣＺ研究证实ＩＧＦ一１Ｒ信号系统的激活促进磷酸酰肌醇一３激酶／蛋白激酶一１（Ｐ１３一Ｋ／Ａｋｔ一１）信号系统激活和ＭＭＰ一７的表达¨０。。塞莱昔布也可通过这两通路的抑制ＭＭＰ一７表达。Ｍａｉｅｒ等在塞莱昔布作用人Ｃａｃｏ一２结肠癌细胞研究显示塞莱昔布降低ｐ—ｃａｔｅｎｉｎ的表达水平，并下调ｐ—ＤＮＡ结合活性，抑制其目的基因２６Ｃｅｌｌｓ３．塞莱昔布和ｌ，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，协同抑制ＨＴ２９细胞ＭＭＰ一７表达：塞莱昔布协同１，２５（ＯＨ）：ＭＭＰ一７表达机制尚不完全清楚，可能与塞莱昔布上调ＶＤＲ及Ｅ—ｃａｄ表达，而ｌ，２５（ＯＨ）２维生素Ｄ，抑的核内聚集则上调ＣＯＸ一２表达，两种效应均与和ＩＧＦ一２一ＩＧＦＢＰ一３复合体¨玑”１。４．塞莱昔布和１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，联用协同２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，通过维生素Ｄ受体／维甲酸Ｘ受ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ／ＬｅｆＭＭＰ一７基因转录…’。塞莱昔布干预Ｃｏｌｏｎ研究证实塞莱昔布减低ＩＧＦ一１Ｒ的表达，降低ＩＧＦ一２对细胞的增生和侵袭效应，从而抑制ＩＧＦｓ／ＩＧＦ—ＩＲＡｘｉｓ…。维生素Ｄ，在体外协同抑制结肠癌细胞株ＨＴ２９的制ＣＯＸ一２表达有关。通过对肺非小细胞癌细胞Ａ５４９和Ｈ１５７的研究显示。ＣＯＸ一２上调ｓｎａｉｌ表达，而ｓｎａｉｌ蛋白下调Ｅ—ｃａｄ表达水平，用塞莱昔布干预后Ｅ—ｃａｄ表达增加，另外在用结肠癌细胞ＳＷ４８０和ＨＴ２９研究显示Ｓｎａｉｌｌ和Ｓｎａｉｌ２通过不同途径下调ＶＤＲ的表达¨Ｌ“。。Ａｒａｋｉ等基因转染对结肠癌细胞研究发现ＡＰＣ诱导下调ＣＯＸ一２表达，而Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎＷＮＴ信号通路调节ＣＯＸ一２基因转录有关¨引。ＭＭＰ一７还可酶解ＩＧＦＢＰｓ，在结肠癌细胞ＨＴ２９和ＳＷ８３７研究显示ＭＭＰ一７酶解ＩＧＦ一１一ＩＧＦＢＰ一２医学研究杂志２０１０年１０月第３９卷第１０期对５一ＦＵ化疗增效机制：塞莱昔布和１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，联用增强５一ＦＵ对ＨＴ２９细胞株化疗效应，其机制尚不完全清楚，Ｈｏｕｇｈｔｏｎ等研究认为５一ＦＵ对结肠癌细胞促凋亡作用之一是通过Ｆａｓ通路发挥凋亡作用¨７｜。塞莱昔布和１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，在５一ＦＵ存在或不存在下协同抑制结肠癌细胞株ＨＴ２９的ＭＭＰ一７表达。降低ＭＭＰｓ（如ＭＭＰ一３，一７，）表达水平可导致细胞表面ＦａｓＬ的表达增加是因为降低ＦａｓＬ剪切体（即ｓ—Ｆａｓ由ＭＭＰｓ酶解作用从细胞表面脱落而成）水平¨引。死亡蛋白ＦａｓＬｉｇａｎｄ（ＦａｓＬ或ＣＤ９５），从细胞表面脱落促进凋亡抵抗，不管ＦａｓＬ的来源和活性，肿瘤细胞对它都是不敏感的，从而降低了凋亡的效能¨９１。两药联用协同对５一Ｆｕ的增敏作用，其机制可能通过抑制ＭＭＰ一７表达，降低其对细胞表面Ｆａｓ的酶解作用，抑制结肠癌细胞增生和促进凋亡，从而对５一Ｆｕ化疗起增敏作用。总之研究显示塞莱昔布联合１，２５（ＯＨ）：维生素Ｄ，对５一Ｆｕ抑制结肠癌细胞株ＨＴ２９体外增生有协同作用，从而降低单药使用的药物剂量，降低药物不良反应，提高单一药物化疗的敏感性，为临床化疗提供新手段。参考文献１ＮｉｕＧｕａｎｇｆｅｎｇ，ＬｉａｏＺｈｉｅｈａｏ，ＣａｉＬｉｎ，ｅｔａ１．ＴｈｅＣｏｍｂｉｎｅｄＥｆｆｅｃｔｓｏｆＣｅｌｅｃｏｘｉｂａｎｄＭｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅＩｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＯｓｓｅｏｕｓＭｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒｉｎＮｕｄｅＭｉｃｅ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＢｉｏｔｈｅｒａｐｙ＆Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２００８，４（２３）：４６９—４７６２ＴａｇｈｉｚａｄｅｈＦ，ＴａｎｇＭＪ，ＴａｉＩＴ．ＳｙｎｅｒｇｉｓｍｂｅｔｗｅｅｎｖｉｔａｍｉｎＤａｎｄｓｅｃｒｅｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎａｃｉｄｉｃａｎｄｒｉｃｈｉｎｃｙｓｔｅｉｎｅ—ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｒｅｓｕｌｔｓｉｎｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｏｆｔｈｅｒａｐｙ·－ｒｅｓｉｓｔ－·ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃｅｌｌｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，２００７，６（１）：３０９—３１７３何雪琦，鲍扬漪，孙昕，等．１，２５一二羟维生素Ｄ，联合塞莱昔布对乳腺癌细胞株Ｈｓ５７８Ｔ生长及凋亡的影响［Ｊ］．医学研究杂志，２００８，２７（８）：６６—６８４戴体俊．合并用药的定量分析［Ｊ］．中国药理学通报，１９９８，１４（１）：４７９—４８０５Ｍａｓａｎｏｒｉ１，ＨｉｒｏｙｕｋｉＹ，ＹａｓｕｓｎｉＡ，ｃｔａ１．Ｒｏｌｅｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｍｔｅｉ－ｎａｓｅ一７（ｍａｔｆｉｌｙｓｉｎ）ｉｎｈｕｍａｎｉｎｖａｓｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｇｒｏｗｔｈａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＥｘｐＢｉｏｌＭｅｄ，２００６，２３１：２０—２７６ＴｉａｎＸｉａｏｘｉａｏ．ＤｕＨａｏ，ＦｕＸｉａｎｇｓｈｅｎｇ，ｅｔａ１．Ｓｍａｄ４ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎｌｅａｄｓｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＷｎｔ／１３一ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｃａｐａｃｉｔｙｉｎｈｕｍａｎｃｏｌｏｎｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＲｉｏ－ｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００９，３８０：４７８—４８３７ＸｕＨａｉｂｏ，１ＣａｎｎＭＭ。ＩＺｈａｎｇＺｈｉｙｕ。ｃｔａ１．ＶｉｔａｍｉｎＤＲｅｃｅｐｔｏｒ万方数据·论善·ＭｏｄｕｌａｔｅｓｔｈｅＮｅｏｐｌａｓｔｉｃＰｈｅｎｏｔｙｐｅＴｈｒｏｕｇｈＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃＧｒｏｗｔｈＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＳｉｇｎａｌｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ。２００９，４８：７５８—７７２８ＡｇｕｉｌｅｒａＯ，ＰｅｎｓＣ，ＧａｒｃｉａＪＭ，ｅｔａ１．ＴｈｅＷＮＴａｎｔａｇｏｎｉｓｔＤＩＣＫ．ＫＯＰＦ一１ｇｅｎｅｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙ１ａ，２５一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎＤ，ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｃｏｌｏｎｃｅｌｌｓ［Ｊ】．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００７，２８（９）：１８７７—１８８４９ＰｅｎｇＬｉｈｏｎｇ，ＭａｌｌｏｙＰＪ，ＦｅｌｄｍａｎＤ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＶｉｔａｍｉｎＤＲｅｓｐｏｎｓｅＥｌｅｍｅｎｔｉｎｔｈｅＨｕｍａｎＩｎｓｕｌｉｎ—ＬｉｋｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＢｉｎｄｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎ一３Ｐｒｏｍｏｔｅｒ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００４．１８（５）：１１０９一１１１９１０ＳｈｉｍｉｚｕＭ，ＤｅｇｎｃｈｉＡ，ＨａｒａＹ，ｅｔｕ１．ＥＧＣＧｉｎｈｉｂｉｔｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｎｓｕｌｉｎ··ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ·－１ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｕｍａｎｃｏｌｏｎｃｅｉｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．２００５，３３４：９４７—９５３１１ＭａｉｅｒＴＪ，ＪａｎｓｓｅｎＡ，ＳｃｈｍｉｄｔＲ，ｅｔａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｂｅｔａ—ｃａｔｅｎｉｎ／ＡＰＣｐａｔｈｗａｙ：ａｎｏｖｅｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｅｘｐｌａｉｎｔｈｅｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ一２一ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｔｉｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｅｌｅｃｏｘｉｂｉｎｈｕｍａｎｃｏｌｏｎｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＴｈｅＦＡＳＥＢＪｏｕｒｎａｌ，２００５，９：１—２５１２ＹａｓｕｍａｒｕＭ，ＴｓｕｊｉＳ，ＴｓｕｊｉｉＭ，ｅｔａ１．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩＡｃ—ｔｉｖｉｔｙＥｎｈａｎｃｅｄｔｈｅＡｎｔｉｔｕｍｏｒＥｆｆｅｃｔｏｆＣｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ一２ｌｎｈｉｂｉｔｏｒｓｖｉａＩｎｓｕｌｉｎ—ＬｉｋｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＩＲｅｃｅｐｔｏｒＰａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅ－ｓｅａｒｃｈ，２００３。６３：６７２６—６７３４１３ＤｏｈａｄｗａｌａＭ，ＹａｎｇＳＣ，ＬｕｏＪ，ｅｔａ１．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ一２一Ｄｅｐｅｎｄ—ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＥ—Ｃａｄｈｅｒｉｎ：ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２ＩｎｄｕｃｅｓＴｒａｎｓｃｒｉｐ·ｔｉｏｎａｌＲｅｐｒｅｓｓｏｒｓＺＥＢＩａｎｄＳｎａｉｌｉｎＮｏｎ—ＳｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，６６（１０）：５３３８—５３４５１４Ｍａｒ？’ａＪｅｓｕ’ｓＬａｒｒｉｂａ，ＥｓｔｅｒＭａｒｔｌ’ｎ—Ｖｉｌｌａｒ，ＪｏｓｅＭｉｇｕｅｌＧａｒｃｌ’ａ，ａ１．Ｓｎａｉｌ２ｃｏｏｐｅｒａｔｅｓｗｉｔｈＳｎａｉｌｌｉｎｔｈｅｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｖｉｔａｍｉｎＤｃｅｐｔｏｒｉｎｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００９，３０（８）：１４５９—１４６８１５ＡｒａｋｉＹ，ＯｋａｍｕｒａＳ，ＨｕｓｓａｉｎＳＰ，ｅｔａ１．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＣｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎ·ａｓｅ一２ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｔｈｅＷｎｔａｎｄＲａｓＰａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅ－ｓｅａｒｃｈ，２００３，６３：７２８—７３４１６ＭｉｙａｍｏｔｏＳ。ＮａｋａｍｕｒａＭ。ＹａｎｏＫ，ｅｔａ１．Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一７ｔｒｉｇｇｅｒｓｔｈｅｍａｔｒｉｃｒｉｎｅａｃｔｉｏｎｏｆｉｎｓｕｌｉｎ—－ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ·－ＩＩｖｉａｐｒｏｔｅｉｎａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ２ｉｎｔｈｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＳｃｉ，２００７，９８（５）：６８５—６９１１７ＨｏｕｇｈｔｏｎＪＡ，ＨａｒｗｏｏｄＦＧ。ＴｉＵｍａｎＤＭ．ＴｈｙｍｉｎｅｌｅｓｓｄｅａｔｈｉｎＩｏｎｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｖｉａＦａｓｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ】．Ｐｒｃｃ．Ｎａｔｌ．ＡｃａｄＳｅｉＵＳＡ，１９９７，９４：８１４４—８１４９１８ＧｏｒｅｌｉｋＥ。ＲｏｂｅｒｔＰ．ＥｄｗａｒｄｓＲＰ，ＦｅｎｇＸｉｎ，ｅｔａｌ．ＩＬ一１２ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｍｅｄｉａｔｅｄｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＦａｓＬｉｎｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，２００４，１１２：６２０—６２７１９ＣｌｅａｖａｇｅｏｆＣＤ９５ｂｙｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一７ｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｔｕｍｏｕｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３：３７３２—３７３６（收稿：２０１０—０３—２４）·７７·1,25(OH)2维生素D3和塞莱昔布协同对5-FU化疗的增敏作用
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
孙根林， 鲍扬漪， Sun Gen-lin， Bao Yang-yi安徽省合肥市第一人民医院肿瘤科,230061医学研究杂志
JOURNAL OF MEDICAL REASERCH2010，39(10)0次
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