卵巢癌的新药治疗进展

・８・　、　‘．　卵巢癌的新药治疗进展　颇姜皎　（华中科技大学同蒋医学院同济医院．湖北武汉ｊ３００３０）　关键词：卵巢肿癌，药物疗法｛紫杉醇／治疗应用；拓扑帝根，亍台疗应用　米托蒽醌，洁疗应用　中图分类号：Ｒ７３７　３１　文献标识码　Ａ　文章编号：１００１　１６９２（２００２）０１　０００８—０３　卵巢癌是妇科恶性肿瘤中预后最差的肿瘤。２Ｏ世　纪７０年代后，发现顺铂对卵巢癌和睾丸癌有显著作　用，奠定了以铂为基础的治疗卵巢癌的联台方案。２０　世纪８Ｏ～９０年代，化疗新药或其衍生物不断涌现，使　原来预后极差的卵巢恶性肿瘤疗效有了改善，致使化　疗日益成为辅助治疗卵巢恶性肿瘤的重要手段。　目前，治疗卵巢恶性肿瘤经ＦＤＡ批准的新药　如下（见表１）：　表１经ＦＤＡ批准治疗卵巢癌的新药　１紫杉醇，泰素（ｐａｃｌｉｔａｘｅ］，ｔａｘｏ］）　化疗时先注射铂类再用紫杉酵，则清除半衰期还会　延长。药物通过肝脏代谢，依赖微粒体酶Ｐ　４５０转化　紫杉醇是从紫杉属植物的针叶和树皮中提取的　天然药物，现已能人工合成。紫杉醇是二萜类化合　物，它难溶于水，亲脂性高，需用ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ和无水　酒精作溶剂　为无毒的６　羟基紫杉醇；４２　汁排出；很少经肾排泄。　代谢物或原形从胆　１．３临＿床应用紫杉酵具有广谱的抗瘤活性，ｌ　９９２　位于ｔａｘａｎｅ环的ｃ—ｌ　３酯侧链发　年经美国食品和药物管理局（ＦＤＡ）批准用于转移　性卵巢癌，现已成为冶疗上皮性卵巢癌的一线或二　线化疗药物。紫杉醇具有明显的量效关系，常用剂量　Ｉ＿ｌ作用机制挥重要的抗肿瘤活性，促进细咆内微管蛋白聚合，并　拈抗解聚作用，使微管在有丝分裂时不能形成纺锤　体，起细胞毒效应，阻止肿瘤细胞分裂繁殖。体外试　验证明药物浓度为０．０５　ｖｍｏｌ／Ｌ时，即可发生微管　聚合反应。紫杉酵尚有免疫修饰功能，作用于巨噬细　胞上的肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）受体，促使释放白细胞　介素（１Ｌ）和干扰素（ＩＦＮ），杀伤或抑制肿瘤细胞。　为１３ｊ～１７５　ｍｇ／ｍ。，将药物溶于生理盐水中滴注３　小时，有效率分别为ｌ５　、２０　有人曾对滴注时间　进行研究。结果以滴注３小时对骨髓抑制远较滴注　２４小时为少，但３小时方案易引起神经病变和乏力　症状。一般每疗程间隔３周，现有主张间隔ｌ周给药　８０　ｍｇ／ｍ　，可使疗效提高，毒副反应增加不明显　为　预防紫杉醇过敏反应，应常规在化疗前半小时静注　地塞米松２０　ｍｇ，化疗前半小时口服或肌注苯海拉　明　０　ｍｇ及静注西米替丁３００　ｍｇ（或雷尼替丁５０　ｍｇ）。紫杉醇腹腔治疗前景良好，因具有药代动力学　优势．使腹腔内药物浓度较血浓度大ｌ　０００倍。具体　方法是将紫杉酵ｌ７５　ｍｇ／ｍ　溶于２　Ｉ　生理盐水中　作腹腔渣注。紫杉醇与铂类联台化疗可提高卵巢癌　１．２药物代谢紫杉醇静脉输注后，９５　的药物与　血浆蛋白或组织蛋白结台，它的清除呈非线性动力　学模式。若采用２４小时输注法，则总的清除半衰期　（ｈａｌｆ—Ｈｆｅ　ｏｆ　ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）范围为５～５２小时；若联合　收稿日期：２００１　１０—２９　作者简介：砸美皎（１９３１）．女．Ｅ海人，华中科技大学同　济医学院同济医院教授．主任医师，从事妇科肿瘤研究．　维普资讯 http://www.cqvip.com

实用肿瘤禁志２００２年第１７卷第ｌ期　・９・　的效应率至６３　，两药问无交叉耐药。紫杉醇联合　顺铂（ＤＤＰ）、紫杉醇联合环磷酰胺（ｃＴｘ）及三药联　合（ＴＰｃ）方案均可提高晚期卵巢癌患者中位生存时　间。紫杉醇治疗晚期乳癌的效应率为２０　～６０　；　联用阿霉素后有效率高达９０　。　与拓朴异构酶Ｉ结合后，由于稳定了可解开的ＤＮＡ　拓朴异构酶Ｉ复合物，于是ＤＮＡ单链断裂，导致复　制停止，细胞死亡。　３．２临床药理学拓朴帝根内酯环看来是抗肿瘤　活性所在。当ｐＨ升高达７～８时，内酯环开放，变成　无活力的羟基型。投药后这两种形式（内酯型和羟基　型）在体内达到平衡。　拓朴帝根的分布与代谢符合药物动力学的两室　模型，用药剂量与峰浓度、曲线下面积（ａｒｅａ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｃｕｒｖｅ，ＡＵＣ）呈正比，并与血液学毒Ｉ生相关，拓　１　４毒副反应紫杉醇的最主要毒副反应是超敏　反应（ｓｕｐｅｒｓｅｎｓ　ｔ　ｖ　ｔｙ），表现为心动过缓、低血压、　荨麻疹　皮肤潮红、腹痛　多于用药第１天发生，严重　者可致死。凡有明显过敏史者禁用此药，用药前常规　预防用药，用药时严密监护，作好抢救措施。骨髓抑　制是剂量限制毒性，３小时静注发生重度粒细胞减　少占２７　，重度血小板减少约为５　。心脏毒性表现　为室性心动过速、房室束支传导阻滞，甚至并发严重　心肌缺血和心肌梗死。神经毒性在剂量超过２３０　ｍｇ／ｍ。时可发生四肢麻木、关节痛及肌痛，停药后　朴帝根的半衰期为ｌ－７～４　９小时，与投药方式有　关。给药后２４小时约５０　从尿排出，部分通过胆汁　运迭经消化遭排出。拓朴帝根的肾清除率与肌苷清　除率相关，肾功能受损时拓朴帝根的清除率下降，　３．３临床应用主要用于卵巢癌，与铂类或紫杉醇　无交叉耐药。早期研究证实，难治性卵巢癌对铂类和　紫杉醇联合化疗失败病例有１３　～１４　对拓朴帝　根产生效应。常用剂量是１．０～ｌ－５　ｒａｇ／（ｍ　・ｄ）（输　注３０分钟）×５日，间隔３周重复疗程。　３　４毒副反应骨髓抑制常见，为剂量限制毒性反　应，中性粒细胞减少较血小板减少显著，一般发生在　用药后８～１５天，持续时间短，粒细胞集落刺激因子　（Ｇ—ＣＳＦ）不明显增加耐受剂量。其他包括胃肠道反　应（轻度或中度恶心呕吐，腹泻，黏膜炎）和皮肤反应　（脱发、皮疹）。　４依利诺帝根（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ，ｃａｍｐｔｏｓａｒ，ＣＰＴ一１１）　逐渐消失。尚可发生胃肠道反应和脱发　２紫杉特尔，泰素帝（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ，ｔａｘｏｔｅｒｅ）　紫杉特尔是半合成的紫杉醇类似物，它从欧洲　紫杉树针叶中提取制成。　２　１作用机制与紫杉醇相似，即促进细胞内微管　聚合，并有抑制解聚作用。　２　２临床药理学动物研究证实紫钐特尔的抗瘤　谱广，试管内细胞毒性测定其抗肿瘤活力为紫杉醇　的２～５倍。紫杉特尔剂量范围在２０～１１５　ｍｇ／ｍ。　时为线性清除，剂量更大时呈三相性清除　给药量约　５　以原形从尿中排出。　２．３临床应用主要用于乳腺癌，有效率为５２％，　紫杉醇治疗失败病例改用紫杉特永仍然靖效，卵巢　癌等患者也有疗效　常用剂量为７０～１００ｍｇ／ｍ。，静　注１小时，间隔３周重复疗程，化疗前常规给予苯海　拉明和地塞米松，以预防过敏反应。　ＣＰＴ一１１是半合成喜树碱类似物，水溶性。　４　１作用机制ＣＰＴ—ｌ１是拓朴异构酶Ｉ抑制剂。　ＣＰＴ一¨引起ＤＮＡ和拓扑异构酶Ｉ之间“可解开的　复合物”的积贮，从而阻断ＤＮＡ合成。　４＋２临床药理学ＣＰＴ　¨的临床活性主要通过　肝代谢去酯化，成为高活性的代谢产物ＳＮ一３８　而　ＳＮ一３８可能在肠道再次代谢，它在肠腔中的含量与　药物引起的腹泻有关。　４．３临床用药　主要用于结直肠癌。根据Ｒｏｕｇ［ｅｒ　等Ⅱ期临床试验，ＣＰＴ一１１用于５一Ｆｕ治疗失败的晚　期结直肠癌患者，效应率为１２．５　～２１．０　，效应　持续时间约５个月。最常用的剂量方案有２种：（１）　２　４毒副反应过敏反应表现为潮红、低血压、荨　麻疹和腹痛。骨髓抑制主要为粒细胞减少。心血管　反应表现为液体潴留、浆膜炎。尚有胃肠道黏膜炎、　脱发。　．　３拓扑帝根，和美新（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ，ｈｙｃａｍｐｔａｍｉｎｅ）　拓扑帝根是半合成喜树碱（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）类似　物，自中国喜树茎于提取，较５ｏ年代分离物提高了　水溶性，并降低了出血陛膀胱炎毒性。　１２５　ｍｇ／ｍ　（输注９０分钟）每周１次×４次，间隔２　周重复；（２）３２５ｍｇ／ｍ　，每３周重复疗程。可与氟尿　嘧啶、醛氢叶酸（ｉｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）或与草酸铂（ｏｘａｌｌｐ　ｌａｔｉｎ）联合用药　３．１　作用机制ＤＮＡ拓　Ｆ　树酶　（ｔｏｐｔ￣ｉｓｏｒａｅｒａｓｅ）主要作用是调节ＤＮＡ空间构型的　动态变化．催化ＤＮＡ分子在双螺旋基础上超螺旋　和解螺旋的相互转换。拓朴帝根的抗肿瘤作用机制　是它能特异性抑制核酶拓扑异构酶Ｉ　当拓朴帝根　４．４毒副反应骨髓抑翩毒性同拓扑帝根，腹泻有　时严重，常为剂量限制性。每周用药方案时腹泻最为　维普资讯 http://www.cqvip.com

・１０・　ｏｕｒ￣ｍｌ　ｏＴ　Ｐｒａ￣ｉｃａｌ　０ｎｃｏｌｏｅ．ｙ　Ｖ０ｌ】７　Ｈｏ　１　２００２　常见，用地芬诺酯（ｄｉｐｈｅｎｏｘｙｌａｔｅ）可明显缓解，开始　口服２　ｍｇ，此后４　ｍｇ，每４小时一次，直至腹泻停　毒性多发生于米托蒽醌的累积剂量超过１２０￣－１６０　ｍｇ／ｍ。引起的心肌病变（以前曾接受过蒽环类药物　止。还可发生急性胆碱能性反应综合征（ａｃｕｔｅ　ｓｙｎ—　ｄｒｏｍｅ　ｏｆ　ａｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）表现为出汗和急性　为１２０　ｍｇ／ｍ。，未接受过蒽环类药物为ｉ　６０　ｒａｇ／　ｍ　）。表现充血性心力衰竭。此外，可有脱发、巩膜变　蓝、头痛。　腹泻，可用阿托品（Ｏ．５～１　ｍｇ）缓解。其他毒性反应　为恶心、呕吐、脱发、荨麻疹。　５米托蒽醒（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ，ＭＩＴ）　米托蒽醌是蒽环类（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｌｎｅ）抗肿瘤药．　是一全合成的蒽环类似物，具有一平面的三环蒽醌　环，其结构与阿霉素相似，抗瘤活性略高于阿霉素，　６双氟胞苷，健择（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ，ｇｃｍｚａｒ）　双氟胞苷属抗代谢类药物，为脱氧胞嘧啶棱苷　（ｄｅｏｘｙｃｙｔｌｄｉｎｅ）类似物，其结构与阿糖胞苷相似　６．１作用机制是多方面的。由于双氟胞苷结合至　ＤＮＡ中，故影响ＤＮＡ合成；因干扰ＤＮＡ聚合酶修　复功能，故引起ＤＮＡ链终止；并抑制核糖核苷酸还　原酶，使核苷酸池（ｎｕｅｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｏｏ１）减少。　６．２临床应用主要用于晚期胰腺癌，对难治性卵　巢癌也具有价值的抗癌活性。常用剂量是ｌ　０００　ｍｇ／ｍ。静注，每周１次，共７次，然后４周中用３次。　抗瘤谱也较广。　５．１作用机制正如蒽环类药物一样，它是ＤＮＡ　插入剂，与ＤＮＡ发生交互作用，影响染色体复制过　程，尤其使细胞阻断于Ｇ。期，为周期非特异性药物。　米托蒽醌在作用过程中还原成半苯醣，但半苯醌是　无反应的，此点与阿霉素相比是使心脏毒性下降的　原因。米托蒽醌的主要抗肿瘤作用可能是通过抑制　拓扑异构酶Ｉ活力介导的。　５．２临床药理学静脉给药后米托蒽醌在体内广　泛分布，一部分经肝脏代谢，其余部分以原形从胆汁　和尿液排出。研究证实腹腔内灌注米托蒽醌可保持　该药腹腔内活性６～２２周。　６．３毒副反应毒牲相对较轻，表现为轻度恶心、　呕吐、周围性水肿、皮疹、流感样综合征，偶有中性粒　细胞减少和血小板减少　７去甲长春花碱（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ，ＮＶＢ）　去甲长春花碱是半合成的长春花碱衍生物。它　阻断微管聚龟　使细胞停滞于有丝分裂中期。其抗瘤　谱广，抗肿瘤作用至少相当于或超过其他长春碱类　药物。　■，　５．３临床应用　妇科主要用以治疗卵巢癌，如在　ＰＡＣ方案中将米托蒽醌替代阿霉素或表阿霉素。剂　量根据病情，瘤灶明显者ｌ２～１４　ｍｇ／ｍ。静脉输注，　每３周一次　瘤灶微小者１０ｍｇ腹腔内注射，每３周　一在美国，去甲长春花碱已被ＦＤＡ批准用于非　小细胞性肺癌，并被证明对准治性卵巢癌、乳腺癌颇　有疗效。常用剂量是３０　ｍｇ／ｍ。，静注，每周ｉ次。主　要毒性反应是中性粒细胞减少。神经毒性表现深腱　次。治疗白血病、乳腺癌、前列腺癌也有敛。　主要是骨髓抑制（中性粒细胞和血　５．４毒副反应反射消失　硬秘和感觉异常少见。其他毒性反应为轻　度恶心、呕吐和不同程度脱发。　小板减步）和消化道反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛　（发生在腹腔灌注后）及肝转氨酶一过性升高。心脏　本刊迁址启事　本刊编辑部即日起迁至浙江大学医学院附属第二医院内。联系地址：杭州市解放路８８号　邮编：３１０００９　电话：（０５７１）８７７８３６５４　８７７８３６５９．，冀暮：（０５７１）８７７８３６５９