(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 105837710 A(43)申请公布日 2016.08.10
(21)申请号 201610195812.5(22)申请日 2016.03.31
(71)申请人 温州小伦包衣技术有限公司
地址 325000 浙江省温州市经济开发区高
新技术园区新二路1号(72)发明人 邱湘龙 黄建国 杨秀德 方卫卫 (74)专利代理机构 温州瓯越专利代理有限公司
33211
代理人 胡仁勇(51)Int.Cl.
C08F 6/00(2006.01)A61K 47/32(2006.01)
权利要求书1页 说明书8页
CN 105837710 A(54)发明名称
药用聚乙烯醇的制备方法及其药用聚乙烯醇与应用(57)摘要
本发明涉及一种药用聚乙烯醇的制备方法，
a：以体积比浓度为93-95%的乙醇包括以下步骤：
作为工业级聚乙烯醇原料的提取剂，在搅拌条件下，在乙醇中加入工业级聚乙烯醇原料，所述工业级聚乙烯醇原料投料量与乙醇的用量的质量比为1:2-6.5；b：升温到40-60℃温度，继续搅拌并浸提；c：对浸提后含有杂质的提取剂进行抽滤，得到药用聚乙烯醇半成品；d：将得到的聚乙烯醇半成品进行干燥后出料，得到药用聚乙烯醇成品。本发明技术方案，具有工艺简便，成本低廉，能同时有效去除残留有机溶剂及无机盐类杂质的技术效果。
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权 利 要 求 书
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1.一种药用聚乙烯醇的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：a：以体积比浓度为93-95%的乙醇作为工业级聚乙烯醇原料的提取剂，在搅拌条件下，在乙醇中加入工业级聚乙烯醇原料，所述工业级聚乙烯醇原料投料量与乙醇的用量的质量比为1:2-6.5；
b：升温到40-60℃温度，继续搅拌并浸提；c：对浸提后含有杂质的提取剂进行抽滤，得到药用聚乙烯醇半成品；d：将得到的聚乙烯醇半成品进行干燥后出料，得到药用聚乙烯醇成品。2.根据权利要求1所述的药用聚乙烯醇的制备方法，其特征在于：所述步骤a中工业级聚乙烯醇原料投料量与乙醇的用量的质量比为1:2-4；在步骤c之前再加入体积比浓度为93-95%的乙醇，再加入的乙醇的用量与工业级聚乙烯醇原料投料量的质量比为1:1.5-2.5，在40-60℃温度继续搅拌浸提。
3.根据权利要求1或2所述的药用聚乙烯醇的制备方法，其特征在于：所述步骤c的抽滤与步骤d的干燥均在真空度为负0.05MPa到负0.095MPa的真空条件下进行。
4.根据权利要求3所述的药用聚乙烯醇的制备方法，其特征在于：所述步骤d的干燥在双锥回转真空干燥设备中进行。
5.一种根据权利要求1-4任意一项所述的药用聚乙烯醇的制备方法制备的药用聚乙烯醇，其特征在于：所述药用聚乙烯醇的乙醇含量低于0.3%，甲醇及乙酸甲酯含量均低于0.2%，炽灼残渣及灰分均低于0.5%。
6.一种根据权利要求5所述的药用聚乙烯醇的应用，其特征在于：所述药用聚乙烯醇作为包衣预混辅料的成膜剂。
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说 明 书
药用聚乙烯醇的制备方法及其药用聚乙烯醇与应用
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技术领域
[0001]本发明涉及一种药用聚乙烯醇的制备方法及其药用聚乙烯醇与应用。
背景技术
[0002]聚乙烯醇（PVA）是白色的絮状或片状体，具有良好的水溶性、成膜性、粘结力、乳化性、以及较好的生物相容性，无毒无味。从1924年德国化学家W.O.Hermann和W.W.Haehel发明以来，其生产和应用得到很大的发展，目前已成为世界最大的水溶性聚合物之一，应用领域遍及国民经济各部门。在医药领域中被应用于药物制剂的各种微囊囊材、膜剂、涂膜剂、滴眼剂溶液、片剂的粘合剂及包衣剂的成膜材料，以及制备各种缓控制剂的骨架材料等，其在中药新剂型中的应用也表现出良好的效果。随着新型药物制剂的涌现，聚乙烯醇在医药领域的应用中起着越来越重要的作用，在产品品种的研发及应用上有广阔的前景。
[0003]聚乙烯醇是由聚乙酸乙烯酯与醇在碱性催化剂作用下发生醇解反应得到的聚合物，工业中使用的醇多为甲醇，碱性催化剂多为氢氧化钠溶液，醇解后得到聚乙烯醇外并产生乙酸甲酯和乙酸钠等副产物，致使最终产品聚乙烯醇中含有一定量甲醇、乙酸甲酯及乙酸钠等杂质，影响其性能，如透明度、黄化、耐候性等，限制其使用范围。为拓展其使用范围，生产企业对工业级的聚乙烯醇进行了纯化处理，虽然工业级聚乙烯醇中的甲醇、乙酸甲酯等溶剂残留量不作规定，但实际值常大于1.0%，而乙酸钠等无机盐的存在又导致炽灼残渣 (或灰分)高于0.5%，上述各项指标明显不符合中国药典的要求（聚乙烯醇的工业级国家标准、药典、食品添加剂标准对其残留有机溶剂及无机盐类规定如表1）。因此，目前聚乙烯醇主要应用于涂料、粘合剂、经纱桨料、纸品助剂等工业领域，工业级聚乙烯醇原料为工业级国家标准GB/T7351-2013及GB/T12010.1-2008/ISO15023-1:2001中所规定的低碱醇解088型、80-120目粉状的合格品，其规定的乙酸钠含量不大于2.5%，而实测时，其有机溶剂甲醇、乙酸甲酯含量为1.0%-2.0%，炽灼残渣为0.8%-1.0%。其在医药领域中的应用主要受限于所含杂质的影响，需要按GMP的要求对工业级的聚乙烯醇进行纯化，除去其中的杂质，使其符合药典要求，而除杂的工艺复杂，能耗高，成本显著增加。目前市场上的药用级聚乙烯醇供货价格高达100元/kg以上，导致下游企业的最终产品成本也相应地大幅提高，因而其应用范围受到较大的限制。
[0004]表1 聚乙烯醇各标准中残留有机溶剂及无机盐限度
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目前，将聚乙烯醇（PVA）中残留的有机溶剂及无机盐类杂质除去的方法主要是溶解沉淀法或溶剂提取法。溶解沉淀法是将聚合物样品溶于某种溶剂，然后向其中添加另一种溶
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剂即沉淀剂，使溶解的聚合物再沉淀出来，而聚合物中的杂质则留在溶液中，沉淀析出的聚合物再在真空下干燥，除去挥发性物质，达到分离提纯的目的。该方法在聚乙烯醇提纯中的应用通常是：利用聚乙烯醇在水或低浓度乙醇中溶解而在高浓度乙醇中不溶的特点，先将聚乙烯醇溶解在水或低于60%-75%体积浓度的乙醇中，再加入乙醇使溶液中乙醇体积浓度提高到80%以上时，聚乙烯醇即沉淀析出，固液分离后杂质留在滤液中从而达到提纯聚乙烯醇的目的。但溶解沉淀法在析出聚合物的溶液中仍溶有少量的高分子链段等，会显著影响固液分离操作的时间、能耗及产品收率。同时，沉淀析出的聚合物会包裹少量的杂质，在要求较高的除杂效果上也会受到影响。基于这个原因，在沉淀析出聚乙烯醇之前有采取使用离子交换法将溶液中的金属离子去除，但是，该方法在溶解和沉淀时需要使用的溶剂（包括沉淀剂）即水及乙醇的量较大，沉淀析出聚乙烯醇后的溶液中溶剂的回收量较高，回收成本会大幅增加。因此在聚乙烯醇提纯应用上该方法存在的固液分离和溶剂回收方面的明显缺陷需要加以克服。
[0005]溶剂提取法是利用不同的溶剂，从固体样品的基体中使某种组分得到分离与浓缩。其在聚乙烯醇的提纯应用是使用单一或混合溶剂对粉状或颗粒的聚乙烯醇进行浸提，使其中的杂质溶出扩散到溶剂中而得以分离。选择的溶剂通常是水、醇类、乙酸乙酯等一种或几种的不同比例混合，以使其能达到聚乙烯醇在这些溶剂中不溶或不易溶而其它杂质在这些溶剂中则易溶的目的，此外，溶剂的选择和应用上除了考虑对所要除去的杂质的提纯效果外，还需考虑工业应用上回收的难易程度及最终产品的用途、收率、成本等因素。[0006]如授权公告号为CN101357956B的专利——纯化聚乙烯醇树脂的方法，介绍的步骤为：用乙醇和水为混合溶剂组成低浓度乙醇溶液先溶解聚乙烯醇工业级原料，之后加入乙
再进行固液分离、干燥得醇，使混合溶剂中乙醇的浓度升高以使溶解的聚乙烯醇沉淀析出，
到最终产品。其公开的数据显示，实施例1到实施例6的平均数据中，乙酸钠含量从未处理的4.21%平均降为2.15%，而按2015版《中国药典》通则0841炽灼残渣检查法，对乙酸钠含量为2.0%的聚乙烯醇产品实测的炽灼残渣为0.93%，因此，对于该专利所介绍方法处理后乙酸钠含量为2.0%以上的聚乙烯醇，其炽灼残渣显然大于2015版《中国药典》中0.5%的规定；同时，其6个实施例公开的数据还显示，经处理后的聚乙烯醇中甲醇含量从0.87%平均降为0.17%，乙酸甲酯含量从1.03%平均降为0.12%；收率仅为85%。显然，该方法存在诸多缺陷，譬如除了炽灼残渣不符合药典要求外，在对其实施例的重复试验中还发现，在处理过程中对析出的聚乙烯醇进行固液分离的真空抽滤时，聚乙烯醇溶液较粘稠，固液分离操作消耗较多时间和能耗，少部分被溶解的聚乙烯醇在固液分离后易呈胶状，真空干燥后易结成硬块。[0007]授权公告号为CN102020735B的专利——一种聚乙烯醇的纯化方法，公开的方法是：以在工业生产聚乙烯醇时经过粉碎但尚未干燥的聚乙烯醇颗粒为处理对象，不需对传统工艺做调整，用聚乙烯醇在其中不溶或不易溶而聚乙烯醇中残留物在其中溶解度大的醇解工艺中所需的溶剂或产物作为提纯溶剂，在30-60℃提取10-60分钟后，再分离和干燥，所得到的聚乙烯醇的灰分接近0.1%或更低，但该方法是在成熟完善的工业化制备工业级聚乙烯醇生产工艺中，以经过粉碎且尚未干燥的颗粒状聚乙烯醇半成品为处理原料进行的，其使用的提纯溶剂甲醇、水、乙酸乙酯均为不符合药用要求的工业溶剂，其所得提纯后的工业级聚乙烯醇中有机溶剂残留量未涉及或未明确，生产工艺及产品的安全性显然不符合药品生产GMP及药典的规定，仅作为一种降低无机盐杂质而有机溶剂残留却未涉及的工业级聚
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乙烯醇的提纯方法。[0008]此外，美国塞拉尼斯国际公司在中国申请的公开号为CN101360763A的专利——纯化聚乙烯醇的方法，其公开的方法是，将聚乙烯醇溶解在水中，利用离子交换树脂交换去除金属离子，再将溶解的聚乙烯醇重新沉淀出来。该法能有效减少乙酸钠的含量，使聚乙烯醇的乙酸钠含量低于0.2%或以下，但残留有机溶剂的处理未涉及，具能耗高、工艺复杂，成本增加显署。该专利方法也是一种降低无机盐杂质而有机溶剂残留却未涉及的工业级聚乙烯醇的提纯方法。
[0009]法国派蒂斯艾西提克公司在中国申请的授权公告号为CN1074424C的专利——聚乙烯醇的提纯方法，所介绍的水蒸汽两步法能有效使聚乙烯醇中溶剂残留量在0.5-1%之间，但未对无机盐进行处理，蒸汽及氮气耗量较大，80-115℃的干燥温度也会使聚乙烯醇性
该专利是一种降低有机溶剂残留量却未处理无机杂质的工业级聚乙烯醇的能易发生变化。
提纯方法。
[0010]由此可见，一种以工业级聚乙烯醇为原料，工艺简便，成本低廉，能同时有效去除残留有机溶剂及无机盐类杂质的药用级聚乙烯醇的制备（纯化）方法，对降低下游药用辅料企业的材料成本及拓宽聚乙烯醇在医药领域的应用范围具有重要意义。
发明内容
[0011]针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种工艺简便，成本低廉，能同时有效去除残留有机溶剂及无机盐类杂质的药用级聚乙烯醇的制备方法，及其制备的药用聚乙烯醇与应用。
[0012]为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种药用聚乙烯醇的制备方法，包括以下步骤：
a：以体积比浓度为93-95%的乙醇作为工业级聚乙烯醇原料的提取剂，在搅拌条件下，在乙醇中加入工业级聚乙烯醇原料，所述工业级聚乙烯醇原料投料量与乙醇的用量的质量比为1:2-6.5；
b：升温到40-60℃温度，继续搅拌并浸提；c：对浸提后含有杂质的提取剂进行抽滤，得到药用聚乙烯醇半成品；d：将得到的聚乙烯醇半成品进行干燥后出料，得到药用聚乙烯醇成品。[0013]通过采用上述技术方案，利用聚乙烯醇在不同温度下的不同体积浓度乙醇(乙醇可以是药用级或食用级）中溶解性差异的特点，在40-60℃温度条件下，采用聚乙烯醇在其中不溶或不易溶而聚乙烯醇所含杂质在其中较易溶的一定浓度乙醇作为溶剂的溶剂提取法中，当乙醇体积浓度在93%-95%时，聚乙烯醇物料与溶剂用量重量比（物液比）在1:2-4时所含水量可以使聚乙烯醇在40-60℃温度条件下发生溶胀和溶解其中的无机杂质，而被这部分水量溶解的聚乙烯醇的量又几乎没有影响到固液分离的操作，固液分离操作较易进行，其消耗时间及能耗较少，对于聚乙烯醇中残留的有机及无机类杂质的去除效果明显，产品收率较高，需要回收的溶剂量及回收成本较低，在上述条件下可获得低成本的提纯效果，且最终所获得的聚乙烯醇产品质量符合中国药典的要求，同时较好地克服了上述对比文献聚乙烯醇提纯方法中存在的不足或缺陷。需要说明的是，本发明所指的工业级聚乙烯醇原料为符合或接近符合工业级国家标准GB/T7351-2013及GB/T12010.1-2008/ISO15023-1:
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2001中所规定的聚乙烯醇原料。
[0014]根据工业级聚乙烯醇原料所含杂质高低情况，本发明还进一步设置：所述步骤a中工业级聚乙烯醇原料投料量与乙醇的用量的质量比为1:2-4；在步骤c之前再加入体积比浓度为93-95%的乙醇，再加入的乙醇的用量与工业级聚乙烯醇原料投料量的质量比为1:1.5-2.5，在40-60℃温度继续搅拌浸提。[0015]本发明进一步设置：所述步骤c的抽滤与步骤d的干燥均在真空度为负0.05MPa到负0.095MPa的真空条件下进行。需要说明的是，也可在真空抽滤同时加入氮气。[0016]本发明进一步设置：所述步骤d的干燥在双锥回转真空干燥设备中进行。[0017]一种药用聚乙烯醇，所述药用聚乙烯醇的乙醇含量低于0.3%，甲醇及乙酸甲酯含量均低于0.2%，炽灼残渣及灰分均低于0.5%。[0018]一种药用聚乙烯醇的应用，所述药用聚乙烯醇作为包衣预混辅料的成膜剂。[0019]本发明技术方案的优点在于：
1、本发明可以按药品生产GMP要求，根据所使用的工业级聚乙烯醇原料残留有机溶剂量及无机盐量高低及设备纯化效率情况决定是否有上述步骤：在步骤c之前再加入体积比浓度为93-95%的乙醇，再加入的乙醇的用量与工业级聚乙烯醇原料投料量的质量比为1:1.5-2.5，在40-60℃温度继续搅拌浸提。合理选择操作步骤，使处理后聚乙烯醇有机及无机杂质均符合药典要求，灵活、有效降低产品成本。[0020]2、本发明中的加料分散、回流浸提及真空抽滤是在一个容器设备中完成的，且本发明在抽滤时滤饼颗粒疏松，过滤较容易、耗费时间短；真空干燥机为双锥回转真空干燥设备，干燥中聚乙烯醇所残留的有机溶剂还可以进一步降低，干燥后的产品均呈疏松的颗粒状或粉状，无需粉碎即可出料；溶剂用量较低，在浸提的同时可进行溶剂回收后重复使用，工艺简便、操作效率高，产品收率高，可达95%以上，这使得产品成本显著降低，对于实现工业化具有较大优势。[0021]3、本发明中采用体积浓度为93-95%的乙醇为提取剂，在40-60℃时，溶解的PVA量较少，抽滤较容易进行，滤液中PVA损失较少，同时在回收乙醇时废渣较少，对提高产品收率、设备操作效率以及降低运行成本较为有利。
[0022]以下非限制性的实施例说明本发明的药用聚乙烯醇的制备方法。
具体实施方式
[0023]实施例1：
在一个底部装有抽滤网、夹层水浴加热、回流及搅拌容器中，加入93%乙醇（体积浓度，下同）20份重量，在搅拌条件下加入工业级聚乙烯醇原料10份重量进行分散；加热水浴升温到60℃，搅拌回流浸提3小时；真空抽滤，分离固体物料与含有杂质的提取剂；将抽滤后得到的固体物料聚乙烯醇滤饼进行真空干燥，真空度为负0.05MPa，同时回收乙醇滤液重复使用。
[0024]实施例2：
在一个底部装有抽滤网、夹层水浴加热、回流及搅拌容器中，加入93%乙醇40份重量，在搅拌条件下加入工业级聚乙烯醇原料10份重量进行分散；加热水浴升温到40℃，搅拌回流浸提4小时；真空抽滤，分离固体物料与含有杂质的提取剂；将抽滤后得到的固体物料聚乙
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烯醇滤饼进行真空干燥，真空度为负0.06MPa，同时回收乙醇滤液重复使用。[0025]实施例3：
在一个底部装有抽滤网、夹层水浴加热、回流及搅拌容器中，加入95%乙醇30份重量，在搅拌条件下加入工业级聚乙烯醇原料10份重量进行分散；加热水浴升温到50℃，搅拌回流浸提5小时；真空抽滤，分离固体物料与含有杂质的提取剂；再向抽滤后的容器中加入20份重量93%乙醇提取剂进行回流浸提2小时，再真空抽滤；将抽滤后得到的固体物料聚乙烯醇滤饼进行真空干燥，真空度为负0.075MPa，同时回收乙醇滤液重复使用。[0026]实施例4：
在一个底部装有抽滤网、夹层水浴加热、回流及搅拌容器中，加入94%乙醇20份重量，在搅拌条件下加入工业级聚乙烯醇原料10份重量进行分散；加热水浴升温到60℃，搅拌回流浸提3.5小时；真空抽滤，分离固体物料与含有杂质的提取剂；再向抽滤后的容器中加入15份重量的93%乙醇提取剂进行回流浸提3小时，再真空抽滤；将抽滤后得到的固体物料聚乙烯醇滤饼进行真空干燥，真空度为负0.085MPa，同时回收乙醇滤液重复使用。[0027]实施例5：
在一个底部装有抽滤网、夹层水浴加热、回流及搅拌容器中，加入93%乙醇20份重量，在搅拌条件下加入工业级聚乙烯醇原料10份进行分散；加热水浴升温到40℃，搅拌回流浸提3小时；真空抽滤，分离固体物料与含有杂质的提取剂；再向抽滤后的容器中加入25份重量的93%乙醇提取剂进行回流浸提1小时，再真空抽滤；将抽滤后得到的固体物料聚乙烯醇滤饼进行真空干燥，真空度为负0.095MPa，同时回收乙醇滤液重复使用。[0028]结果检测：
依照2015年版《中国药典》（通则0861残留溶剂测定法第二法、通则0841炽灼残渣检查法）分别测定上述实施例1到5在处理前后聚乙烯醇的甲醇、乙酸甲酯、乙醇及炽灼残渣，并计算收率，结果如表2。
[0029]表2 实施例1到5在处理前后聚乙烯醇的甲醇、乙酸甲酯、乙醇、炽灼残渣及收率结果
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药用聚乙烯醇的应用：
将实施例1-5的聚乙烯醇作为成膜剂制备包衣预混辅料，使用BGB-10C型高效包衣机，经混合配液对三黄片素片包衣，配方如表1。
[0030]表3 胃溶型三黄片包衣预混辅料包衣配方
实施例1-5的聚乙烯醇 40聚乙二醇6000 10滑石粉 28氧化铁红 6.7日黄落 1.21柠檬黄 5.0钛白粉 9.09
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按上述配方称取物料经混合工艺处理、取300克预混合包衣粉，用纯化水1366.6克按18%固含量配制，对10千克三黄片素片以增重为3%进行包衣。包衣操作时，入口进风温度设定为70℃，喷量26克/分钟，负压为0.015Mpa到0.02Mpa，维持片床温度在35-40℃,包衣结束后，冷却出料。
[0031]包衣操作过程喷液流畅、雾化较细、包衣后膜有较强柔韧性，药片衣膜表面光洁，实际增重2.6%，所得包衣片按2015年版中国药典薄膜衣片测定胃液崩解时限（通则0921崩解时限检查法），结果符合规定。
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